[發(fā)明專利]一種伊立替康脂質(zhì)體制劑及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201110234005.7 | 申請(qǐng)日： | 2011-08-16 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN102935066A | 公開（公告）日： | 2013-02-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王晶翼;楊清敏;王棟海;嚴(yán)守升;張明會(huì);楊光麗;張勇 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 齊魯制藥有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/127 | 分類號(hào)： | A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00 |
| 代理公司： | 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219 | 代理人： | 苗奎 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 伊立替康 脂質(zhì)體 制劑 及其 制備 方法 | ||
1.一種伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，，其特征在于主要包含mPEG-COOH修飾的伊立替康藥物、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、膽固醇和長循環(huán)膜材，所述mPEG-COOH修飾的伊立替康為伊立替康與mPEG-COOH按摩爾比1∶1的交聯(lián)產(chǎn)物；所述長循環(huán)膜材為聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述的mPEG-COOH修飾的伊立替康中聚乙二醇(PEG)的分子量介于500～50000道爾頓之間，進(jìn)一步優(yōu)選聚乙二醇分子量為2000～5000道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于以伊立替康計(jì)，mPEG-COOH修飾的伊立替康與氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)的質(zhì)量比為1∶3～10，進(jìn)一步優(yōu)選1∶4～6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于膽固醇與氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)的質(zhì)量比為1∶3～10，進(jìn)一步優(yōu)選1∶5～7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯(GM-1)與氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)的質(zhì)量比為1∶5～20，進(jìn)一步優(yōu)選1∶10～15。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于mPEG-COOH修飾的伊立替康是按以下方法1或方法2制得：
方法1：按摩爾比1∶1的比例將伊立替康與叔丁氧羰基甘氨酸(t-boc-glycine)進(jìn)行交聯(lián)，得到叔丁氧羰基甘氨酸-伊立替康；通過加入三氟乙酸將叔丁氧羰基甘氨酸-伊立替康轉(zhuǎn)化為甘氨酸-伊立替康；按摩爾比1∶1的比例將甘氨酸-伊立替康和分子量為500～5000道爾頓的mPEG-COOH通過現(xiàn)有公知的方法進(jìn)行交聯(lián)，即可得到mPEG-COOH修飾的伊立替康藥物；
方法2：按照摩爾比為1∶1的比例將伊立替康與分子量為500～5000道爾頓的mPEG-COOH溶解于適量冰的無水二氯甲烷中，稱取適量二甲基氨基吡啶(DMAP)和二異丙基碳二酰亞胺(DCC)加入后，置于室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜。所得固體通過砂芯漏斗過濾去除，溶液與分液漏斗中用0.1N的鹽酸洗2-3次。無水硫酸鎂干燥后旋蒸去除溶劑，產(chǎn)物進(jìn)一步真空干燥。加入少量無水二氯甲烷復(fù)溶后，冰浴條件下加入無水乙醚進(jìn)行結(jié)晶。將得到的固體進(jìn)行過濾，干燥后即得到mPEG-COOH修飾的伊立替康藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，其特征在于：所述的脂質(zhì)體制劑為注射液制劑，其中每1000ml制劑中含有mPEG-COOH修飾的伊立替康1～10g，氫化大豆磷脂酰膽堿3～50g，PEG-DSPE?0.1～5g，膽固醇0.6～10g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑的制備方法，采用被動(dòng)載藥的方式制備伊立替康脂質(zhì)體，步驟為：
(1)將聚乙二醇(mPEG-COOH)和伊立替康交聯(lián)在一起，形成mPEG-COOH修飾的伊立替康；
(2)將mPEG-COOH修飾的伊立替康、HSPC、膽固醇、PEG-DSPE或GM-1溶解于有機(jī)溶劑中，充分溶解；
(3)配制pH為4.0-6.5的緩沖液，并將其加入至步驟(2)中制備的溶液中，充分水化，得到多室脂質(zhì)體；
(4)采用高壓均質(zhì)、擠出、超聲或凍融的方法將步驟(3)得到的多室脂質(zhì)體的平均粒徑降低至50-200納米；
(5)去除未包封的游離藥物，即可得到伊立替康長循環(huán)脂質(zhì)體制劑。
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