[發明專利]一種帕尼培南及其中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110233337.3
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102351860A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D207/12
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技術領域

?本發明涉及碳青霉烯類抗生素藥物的合成領域，具體涉及一種帕尼培南及其中間體的合成方法。

背景技術

帕尼培南（Panipenem），化學名為（5R，6S）-2-[(3S)-1-乙酰亞氨基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-碳青霉稀-3-羧酸是由日本三共公司開發研制的碳青霉烯類抗生素藥物，于1993年首次在日本上市。臨床上與有機陽離子輸送系統抑制劑倍他米隆等量配合使用，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、需氧菌以及厭氧菌都有很強的抗菌活性，且不良反應發生率低，集體耐受性良好。臨床用于敏感菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等，對青霉素類、頭孢菌類、氨基糖苷類治療無效者的有效率超過80%,對重癥下呼吸道、尿路和腹腔等部位的細菌感染療效確切。

帕尼培南的合成方法目前主要有以下兩種方法：

方法一?【Kume?M?etal,Tetrahedron?Lett.?1995,36（44），8043-8046；張玲等，化學試劑，2009,31(11),941-944】

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方法二?【Yoshida?A?etal,?EP?587436;?王其軍?等，?浙江化工，2010,41（1），9-17】

反應條件：a:??B(OH)₃,toluene???????b:??p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃

??????????c:??TBSOTf????????????d:??β-內酰胺

??????????e:??HCl????????????????f:???Rh₂(OAc)_4?

方法二使用了危險的疊氮試劑p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃，顯然不適合放大生產，而且使用了昂貴的醋酸銠；方法一雖然使用了相對安全的醋酸碘苯代替了危險的疊氮試劑p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃，但是醋酸碘苯的合成需要使用大量的苯，對于環境和操作人員傷害特別大；兩個方法都使用了價格昂貴的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，使得整個工藝成本較高。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一條收率高，綠色環保的一種帕尼培南及其中間體的合成方法。

本發明一種帕尼培南及其中間體的合成方法，化學反應方程式如下：

如下：

???????????????????????????????I??????????????????????????????????????????????????????????????II??????????????????????????????????III?????????????

?????????????????????????????????????????????????????Ⅳ??????????????????????????????????????????????????????Ⅴ????????????????????

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???????????????????????????Ⅵ???????????????????????????????????????????????????????????????????Ⅶ

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???????????????????????????Ⅶ?????????????????????????????????????????????????????????????????Ⅸ