[發明專利]一種帕尼培南及其中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110233337.3
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102351860A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D207/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種帕尼培南的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）反應瓶中加入乙酰乙酸甲酯、苯甲醇和甲苯，攪拌下，緩慢滴加濃度為46%的三氟化硼乙醚溶液,回流反應4--8小時，反應結束后，反應液傾入到冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性，水層再用甲苯萃取，合并甲苯層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物減壓蒸餾除去未反應的苯甲醇，剩余物即化合物????????????????????????????????????????????????（Ⅱ）粗品；

（2）將化合物（Ⅱ）粗品和四氫呋喃加入到反應瓶中，氮氣保護下，冰水浴冷卻下，分批加入60%的氫化鈉，加料完畢，恢復室溫攪拌20--60分鐘，然后加入無水碘化鈉,回流反應過夜，反應結束后，冷卻至室溫，然后將反應液傾入氯化銨水溶液中，攪拌20--60分鐘，加入乙酸乙酯，分層，下層再用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物，即化合物（Ⅲ）；

（3）反應瓶中加入無水碘化鈉、三甲基氯硅烷和乙腈，攪拌20--60分鐘，加入溶有化合物（Ⅲ）的乙腈溶液，冰水浴冷卻下，滴加三乙胺,滴加完畢，在該溫度下攪拌反應3--5小時，反應結束后，濃縮反應液至一定體積，傾入到冰水中，加入60-90℃石油醚萃取，合并石油醚層，用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物，柱色譜分離，洗脫劑為60-90℃石油醚，最后得到無色油狀物化合物（Ⅳ）；

（4）在氮氣保護下，反應瓶中加入干燥的二氯甲烷和無水氯化鋅，攪拌10--20分鐘，加入（3R，4R）-?4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁酮和化合物（Ⅳ）,回流反應4--10小時，反應結束后，加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到灰白色油狀物，柱色譜分離，得到白色固體粉末，即化合物（Ⅴ）；

（5）反應瓶中加入化合物（Ⅴ）和甲醇，攪拌下，滴加1N鹽酸，攪拌反應2--6小時，反應結束后，4℃冷凍過夜，過濾，濾餅依次用冰水和無水乙醚洗滌，干燥，得到白色固體，即化合物（Ⅵ）；

（6）反應瓶中加入化合物（Ⅵ）、無水碳酸鉀和二甲亞砜，80℃反應3小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入到冰水中，攪拌10--20分鐘，加入乙酸乙酯萃取，有機層再用水洗，濃縮至干，得到棕色油狀物，柱色譜分離得到淡黃色固體化合物（Ⅶ）；

（7）向反應瓶中加入化合物（Ⅶ）和乙腈，冷卻至0℃，依次慢慢滴加二異丙基乙胺和二苯氧基磷酰氯,滴加完畢，在該溫度下繼續反應0.5—1.5小時，反應完成后，再依次滴加二異丙基乙胺和溶有化合物（Ⅷ）的乙腈溶液升，滴加完畢后，繼續在該溫度下反應1--3小時，反應結束后，滴加冰醋酸調節PH=7，傾入冰水中，緩慢攪拌結晶，過濾，濾餅用冰水洗滌，得到淺黃色的固體，即化合物（Ⅸ）；

（8）將化合物（Ⅸ）、10%Pd/C、磷酸鹽緩沖液(PH=7)和四氫呋喃加入到高壓釜中，5atm，40℃反應3--5小時，反應結束后，硅藻土過濾除去催化劑，濾液中加入乙酸乙酯，分層，乙酸乙酯層再用磷酸鹽緩沖液洗滌，合并水層，冷卻至-25℃，加入乙醇，靜置結晶，過濾，濾餅用水和乙醇重結晶，即化合物（Ⅹ）；

（9）反應瓶中30.0克化合物（Ⅹ）、磷酸鹽緩沖液(PH=7)，0℃緩慢滴加1mol/l的氫氧化鈉水溶液至PH=8.5，然后分批加入乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽,加料完畢，室溫攪拌反應2--5小時，然后反應液過HP-20大孔樹脂，用5%的丙酮水溶液洗滌，收集洗脫液，凍干得到淺黃色固體用乙醇和水重結晶，得到白色結晶性粉末，即化合物（Ⅰ），即為帕尼培南。