[發明專利]一種治療腫瘤的化合物及制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110232905.8
• 申請日: 2011-08-13
• 公開（公告）號: CN102382112A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 張國營;王進軍;張穎;劉昆
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/439;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 煙臺雙聯專利事務所(普通合伙) 37225
• 代理人: 矯智蘭

技術領域

本發明涉及一種治療腫瘤的化合物及制備方法與應用，屬于化療、光動力療法和放療醫學領域。

背景技術

很多細胞毒抗腫瘤化療藥物如環磷酰胺具有較強的毒副作用，在按照20mg/kg體重連續注射動物6次或者累計用藥達到160mg/kg體重，就有明顯的累積性毒性，造成體重顯著下降、甚至導致動物死亡。在腫瘤放療過程中，放療產生白細胞減少、免疫功能下降等毒副作用，此外，低氧引起腫瘤治療抗性，這些原因均可造成療效降低。有些藥物如肌苷和脫氧核苷酸等對腫瘤化療和放療引起的白細胞減少癥有顯著改善作用，對提高化療和放療效果已產生積極的影響，但是，新型的更有效的能夠直接殺傷腫瘤細胞，并且能夠降低毒副作用和腫瘤抗藥性，同時又能夠協同增強放療和化療藥物的療效是臨床腫瘤治療所期盼的。

光動力療法（PDT）是一種有前景的癌癥治療新技術。在光動力療法中，光敏劑作為能量的載體、反應的橋梁而起著決定性的作用。光動力療法包含了可見光子和光敏劑的使用。光敏劑的每個元素都是無害的，但一旦與氧元素結合時就會產生致命的細胞毒素因子，最初為單鍵氧形式，能阻止腫瘤細胞的發展。由于只有同時受作用于光敏劑、光子以及氧的病變細胞才會被細胞毒素攻擊，因而該光敏劑對病變組織具有更高的選擇性。PDT療法的雙重選擇性體現在病變組織對光敏劑的優先攝取和能夠使光照僅僅作用于這些停留在特定病變組織區域的光敏劑上。卟啉以及相關的環族為用于光子動力療法（PDT）中最為廣泛研究的合成物。卟啉是具有18p電子的芳香族大環化合物，它在400nm左右附近展現出特有的光譜并伴隨著強烈的p—p躍遷并且在可見區域中有4個Q帶吸收峰。自然界通過卟啉的這些光學特性來獲取太陽能，與作為天線色素和反應中心色素的葉綠素和細菌葉綠素進行光合作用。該自然生色團的長波吸收特性使它們可作為光子動力療法（PDT）中的光敏劑。

綜上所述，光子動力療法（PDT）是以停留在腫瘤組織上的光敏劑以及與可見光子的相互反應作用，從而導致產生單鍵氧（¹O2）這種公認具有破壞性的介質。要達到徹底破壞腫瘤組織的結果需要極高的單鍵氧產量。即使在缺少重原子取代和過渡金屬離子協調的情況下，卟啉系統一般也能夠滿足這些要求。這就是為什么光子動力療法（PDT）的臨床評估所使用的感光劑都是卟啉或者以卟啉為基的分子了。因此，近年來有很多的與二氫卟吩相關的光敏劑，像菌綠素（bacteriochlorins），porphycenes,鈦菁顏色(phthalocyanines)，萘鈦菁（naphthalocyanines）和擴展卟啉（expanded?porphyrins）都被用于合成和評估光子動力療法（PDT）的療效。第一代光敏劑以1993年在荷蘭上市的光敏劑photofrin?II為代表，它是組成復雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主，該類化合物的化學結構明確，有較高的純度，較好的光熱穩定性，紅光區的吸收較強，同時通過對卟啉環的化學修飾可以調節光敏劑的疏水分配系數，有利于光敏劑在病變組織的積累和聚集，是較為理想的光敏劑。二代光敏劑中發展的另一重點之一是二氫卟吩類化合物。這一類化合物主要包括綠素類和細菌卟吩，是卟啉結構中一個吡咯環上的雙鍵被還原后的產物。這一類化合物具有很好的光物理性質，在可見區吸收波長長且強。此外，這一類化合物表現了適合PDT藥物的特性，具有開發PDT藥物的巨大潛力。目前已有二氫卟吩類光動力藥物Temoporfin和Talaporfin等上市，它們被廣泛應用于多種腫瘤疾病的治療中，是應用前景較好的一類抗癌藥物。但是，這類藥物的不足之處是需要一定的波長光照射，對于某些在體內較深處隱藏腫瘤的治療受到限制，療效降低。

從抗癌藥物發展趨勢來看，能夠整合化療和光動力藥物作用以及增效放療為一體的新型抗癌藥物顯然是最受歡迎、潛力更大、能夠更廣泛應用的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種整合化療和光動力藥物作用以及增效放療為一體的化合物，目的之二在于提供該化合物的具體制備方法，目的之三是提供了該化合物在治療腫瘤中的應用，該化合物在可見光區吸收波長長且強，增加了穿透能力，提高了脂溶性和水溶性，具有在腫瘤部位藥物富集的優點；并且制備方法簡單，成本低。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種治療腫瘤的化合物，其名稱為N-(2-乙?；璋滨０被?紫紅素18內酰胺，具有式（I）所示的化學結構式：

如式（I）所示的化合物，物理性狀為紫紅色固體，熔點在攝氏溫度300°以上分解。