[發明專利]一種治療腫瘤的化合物及制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110232905.8
• 申請日: 2011-08-13
• 公開（公告）號: CN102382112A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 張國營;王進軍;張穎;劉昆
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/439;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 煙臺雙聯專利事務所(普通合伙) 37225
• 代理人: 矯智蘭

1.一種治療腫瘤的化合物，其名稱為N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內酰胺，具有式（I）所示的化學結構式：

如式（I）所示的化合物，物理性狀為紫紅色固體，熔點在300°以上分解。

2.按照權利要求1所述一種治療腫瘤的化合物，其特征在于為藥學上可接受的載體。

3.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）、中間體紫紅素18內酰胺甲酯的制備，如結構式（II）所示；

2）、中間體乙酰茶氨酰氯的制備，如結構式（III）所示；

3）、由中間體紫紅素18內酰胺甲酯與中間體乙酰茶氨酰氯進一步合成N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內酰胺，如結構式（I）所示；

步驟1：制備紫紅素18內酰胺甲酯

紫紅素18甲酯按照3.5-4.5g/L的比例溶解于二氯甲烷，在氮氣N₂存在的條件下，對應每升上述溶解液添加酰肼（80%，5-8?ml）和三乙胺（2-4?ml），攪拌3.5-4.5小時，將水傾入分離有機相，蒸發溶劑后殘余物經硅膠柱層析，收集產物得到如結構式（II）的紫紅素18內酰胺甲酯；

步驟2：制備乙酰茶氨酰氯

茶氨酸按照30-35g/L的比例溶解在乙酸酐，135-145°加熱回流55-65分鐘后添加亞硫酰氯，茶氨酸和乙酸酐的溶解液與亞硫酰氯的體積比為1.3-1.4:1，該混合物在70-80°下攪拌55-65分鐘后用二氯甲烷稀釋獲得如結構式（III）的化合物，混合物與二氯甲烷的體積比為1:1.3-1.5；

步驟3：制備N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內酰胺

8-8.5g紫紅素18內酰胺甲酯溶解于1L的乙酰茶氨酰氯溶液中，攪拌12.5-13.5小時后倒入冰氯化氨溶液中，水相用乙醚萃取，有機相由硫酸鈉干燥，蒸發溶劑后殘余物經硅膠柱層析，收集產物獲得如結構式（I）所示的N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內酰胺，該產物為紫紅色固體，熔點300°以上分解。

4.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于光動力藥物使用條件下治療腫瘤。

5.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，在制備用于光動力治療腫瘤的藥物中的應用。

6.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于非光照射條件下治療腫瘤或者用于協同放療和化療藥物聯合治療腫瘤。

7.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，在制備用于配合放療和化療腫瘤藥物中的應用。

8.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內酰胺口服脂質體和其他藥物劑型的制備。

9.權利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，其特征在于所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、肝癌、直腸癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、喉癌、白血病、子宮癌、卵巢癌、皮膚癌、支氣管癌、細支氣管癌、尿道癌、腎癌、口腔癌、陰道癌、膽管癌、胰腺癌、膀胱癌、鼻咽癌以及其它各種腫瘤。