[發明專利]磷霉素單氨丁三醇的制備方法

無效

• 申請號: 201110231189.1
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102351902A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 李志成;賈佩騫;侯偉
• 申請（專利權）人: 山西仟源制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物化學，具體涉及一種磷霉素單氨丁三醇的制備方法。

背景技術

磷霉素單氨丁三醇，其化學名：單(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)(2R-順式)(3-甲基-1，2-環氧丙基)磷酸鹽，化學結構式為：

磷霉素單氨丁三醇鹽由意大利Zambon公司1981年發明，該鹽具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高等特點，本品屬抗生素類藥，分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似，故可競爭同一轉移酶，使細菌細胞壁的早期合成受阻，而導致菌體破裂，細菌死亡。本品與青霉素類、頭孢菌素類、氨基甙類等抗生素，合用時呈協同效果強化作用并延緩抗藥性的產生。用于對本品敏感的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎。

目前，已有文獻報道的磷霉素單氨丁三醇鹽制備方法主要有以下幾種：

1、意大利Zambon公司的合成方法：以磷霉素苯乙胺鹽為原料，在乙醇中與雙分子的氨丁三醇反應，生成磷霉素雙氨丁三醇鹽(GB2025975；spam?ES577527)，此鹽在無水乙醇中與對甲苯磺酸(專利包括其它磺酸類，有烷基磺酸、芳基磺酸、芳烷基磺酸)反應，制得磷霉素單氨丁三醇(EP.27579；GB.2062640)。

2、以磷霉素鈣為原料，加入氨丁三醇與草酸，一步反應制得磷霉素單氨丁三醇(CN90106290.1，中國山東省醫藥工業研究所)。

3、以磷霉素苯乙胺鹽為原料，在甲醇中，于低溫下與氫型陽離子交換樹脂進行反應，得磷霉素酸，在此酸中加入氨丁三醇進行中和反應，得磷霉素單氨丁三醇鹽成品(CN91106300.5，中國東北制藥總廠)。

4、以磷霉素鈉為原料，與H型陽離子交換樹脂在甲醇溶液中，于低溫下在柱內進行交換反應，得到磷霉素酸后，用適量的氨丁三醇或磷霉素雙氨丁三醇鹽中和，得磷霉素單氨丁三醇鹽成品(CN200310105208.1，中國東北制藥總廠)。

但是上述方法存在一些不足：如：磺酸氨丁三醇鹽回收困難，磷霉素鈣在水和有機溶媒中溶解性差，反應不完全，以及生成的中間體磷霉素酸不穩定，易水解等。因此，在生產中需要解決這些問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計方法簡便，收率高的工業化生產方法。

本發明提供了一種磷霉素單氨丁三醇的制備方法。

本發明方法將磷霉素雙氨丁三醇鹽加到甲醇中，在-5℃至30℃(優選15～25℃更優選20～25℃)的溫度下，再加入無機酸或有機酸，調節PH為4～7，加完后過濾，除去濾渣(主要為氨丁三醇與酸的鹽)，濾液中加入有機溶劑析晶、過濾、干燥(放入烘箱中40℃恒溫干燥)，得磷霉素單氨丁三醇成品。

本發明方法所述磷霉素雙氨丁三醇(g)∶甲醇(ml)∶析晶有機溶劑(ml)：的用量為1∶5.5～20∶11.0～40.0。(優選1∶6～10∶11～20；更優選1∶6∶12)

本發明方法所述的無機酸或有機酸，如硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯乙酸。

所述析晶用的有機溶劑包括乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮或丁酮等一種或多種混合溶劑。

本發明方法克服了現有技術存在的缺陷，反應簡單，收率可達到85～90％，產物含量高(用液相HPLC檢測含量可達99％以上)，宜于工業化生產，有較大的應用價值。

具體實施方式

實施例1

反應瓶中加入無水甲醇480ml，攪拌下加入80g磷霉素雙氨丁三醇鹽，控溫在20℃，加入硫酸并調PH至6.7，攪拌半小時，過濾，濾液中加入乙酸乙酯1000ml，待結晶出現后保溫(溫度20℃)攪拌2小時，過濾，用乙酸乙酯10ml洗滌，抽干后干燥(放入烘箱中40℃恒溫干燥)，得磷霉素單氨丁三醇47.5g，收率：87.0％。液相HPLC檢測磷霉素單氨丁三醇含量為99.5％。

實施例2

反應瓶中加入無水甲醇500ml，攪拌下加入80g磷霉素雙氨丁三醇鹽，控溫在15℃，加入三氯乙酸并調PH至6.2，攪拌半小時，過濾，濾液中加入乙酸甲酯1200ml，待結晶出現后保溫(溫度20℃)攪拌2小時，過濾，用乙酸甲酯10ml洗滌，抽干后干燥(放入烘箱中40℃恒溫干燥)，得磷霉素單氨丁三醇47.1g，收率：86.3％。檢測磷霉素單氨丁三醇含量為99.0％。