[發明專利]1,3位-二取代吡咯烷化合物的鹽的改良制造方法

有效

• 申請號: 201110230712.9
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN102372699A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 安河內宏昭;武田俊弘
• 申請（專利權）人: 株式會社鐘化
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張永新

技術領域

本發明涉及高純度1，3位-二取代吡咯烷化合物的鹽的制造方法。?

背景技術

1，3位-二取代吡咯烷化合物作為具有毒蕈堿樣受體拮抗作用的化合物有用，其中，達非那新(darifenacin)已作為尿失禁治療藥上市。?

通常，達非那新以氫溴酸鹽的形式制造，作為其制造方法，包括例如下述方法：通過使3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷在乙腈溶劑中與碳酸鉀及5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃作用的方法等進行偶聯反應，來合成達非那新，然后通過柱色譜純化來獲取泡沫狀的達非那新(游離堿)，再將該泡沫狀的達非那新溶解于丙酮溶劑中，添加氫溴酸進行結晶析出，由此來獲得達非那新的氫溴酸鹽(專利文獻1)。?

現有技術文獻?

專利文獻?

專利文獻1：日本特開平2-282360號公報?

發明內容

發明要解決的問題?

然而，在上述制造方法中，為了實現目標產物的高純度化，要利用柱色譜對其實施純化。因此，就工業生產而言，該方法在實用性方面并不優選。?

另外，本發明人等將專利文獻1中記載的方法中的利用柱色譜純化省略而實施了制造，但結果無法充分除去在偶聯反應中副產生的特定的類似物雜質。并且發現了下述問題：所獲得的達非那新的氫溴酸鹽著色為淡紅色。?

鑒于上述問題，本發明的目的在于提供一種在工業上可以實施、且高效率地制造高純度達非那新或其鹽的方法。?

解決問題的方法?

本發明人等為解決上述問題而進行了深入研究，結果發現了一種獲得高純度達非那新的氫鹵酸鹽的方法，其無需利用柱色譜進行純化，且能夠將難以除去的包含特定類似物的雜質及著色成分充分除去。?

即，本發明涉及下述式(2)代表的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿的有機溶劑溶液與水共存，然后添加氫鹵酸進行結晶析出。?

(式(1)中，*1表示不對稱碳。)?

(式(2)中，HX表示氫鹵酸，*1表示不對稱碳。)?

需要說明的是，除了與水共存，也可以是將氫鹵酸的添加溫度設定為30℃以上(即，可以將與水共存和添加溫度任意一項作為必須要件)。以下，針對將與水共存作為必須要件的情況做以說明。?

相對于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿(1)1摩爾，共存水的量例如為1摩爾以上。上述有機溶劑優選為酮(丙酮等)、醇(乙醇等)。上述游離堿(1)是在堿和有機溶劑中，使下式(4)代表的二氫苯并呋喃體與下式(3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的，?

(式(3)中，*1表示不對稱碳。)?

(式(4)中，Y表示離去基團。)?

例如，可以將游離的吡咯烷衍生物(3)、堿和有機溶劑混合，對該混合物進行加溫，然后逐次添加二氫苯并呋喃體(4)。二氫苯并呋喃體(4)的添加時間例如為1小時以上，添加溫度例如為30℃以上，添加后的反應時間例如為10小時以上。?

發明的效果?

根據本發明的方法，無需進行利用柱色譜等繁瑣方法的純化，即能夠獲得高純度達非那新的氫鹵酸鹽，其是將難以除去的包含特定類似物的雜質及著色成分充分除去的達非那新的氫鹵酸鹽。?

發明的具體實施方式

以下，針對本發明進行具體說明。?

首先，針對下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿(以下稱為游離堿(1))的制造方法之一，即使用下式(3)代表的吡咯烷衍生物(以下稱為吡咯烷衍生物(3))和下式(4)代表的二氫苯并呋喃體(以下稱為二氫苯并呋喃體(4))來制造1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿(1)的方法進行說明。?

在上述式(1)及(3)中，*1代表的不對稱碳可以具有R構型的絕對構型，也可以具有S構型的絕對構型，但將這些化合物用作醫藥品用途時，作為上?述式(1)及(3)代表的化合物的絕對構型，優選S構型。即，游離堿(1)及吡咯烷衍生物(3)可以是*1的碳為S構型的化合物(S構型)，也可以是*1的碳為R構型的化合物(R構型)，還可以是它們的混合物(特別是外消旋體等的等量混合物)，但在醫藥品用途中，優選以S構型為主成分(以光學純度計，例如為99.0％e.e以上，優選為99.5％e.e以上)。另外，后述的其氫鹵酸鹽(2)也同樣。?