[發明專利]熱滅菌的糖皮質激素懸浮液的藥物生產方法

無效

• 申請號: 201110229912.2
• 申請日: 2005-11-16
• 公開（公告）號: CN102327211A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: J·米勒;P·羅納爾德;A·阿什利;P·蘭姆;D·麥克唐納;M·奧利弗;M·波拉德
• 申請（專利權）人: 諾頓·希爾思凱爾有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K45/00;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本申請是申請日為2005年11月16日、申請號為200580041564.9、發明名稱為“熱滅菌的糖皮質激素懸浮液的藥物生產方法”的中國發明專利申請的分案申請。

發明的技術領域

本發明涉及藥物生產方法，特別涉及用于對糖皮質激素進行滅菌的方法。

發明背景

無菌藥物產品在醫學和經濟方面均提供多種益處。需要無菌藥物制品的醫學分支是明顯的，在于使用非無菌制品可能使患者處于來自污染微生物的繼發感染的不必要的風險，所述微生物至少對所述制品的藥物有抗性。另外，即使所述污染物是無害的，它的生長可導致活性藥物產品本身的損失，有可能伴隨產生有毒的副產品。從經濟角度考慮，受到污染的藥物產品具有縮短的貯存期，這需要增加生產成本來更頻繁地更換產品。

需要制備供患者使用的無菌產品的方法。不過，與很多滅菌方法相關的問題是，所述方法常會導致藥物性能的不利改變。藥物性能的這些改變可從活性喪失，到產生增加的降解產物，或者可能改變被滅菌化合物的化學或物理特性。在對糖皮質激素進行滅菌時這些問題特別突出。

材料的滅菌取決于足夠能量的輸入，這些能量足以對任何潛在的微生物污染是致死性的。業已對糖皮質激素的滅菌提出了包括加熱，輻照和化學物質在內的眾多方法。不過，迄今為止，這些方法通常會導致降解產物的過量產生或所述被滅菌的糖皮質激素的活性喪失。另外，如在供定量吸入的糖皮質激素懸浮液制劑的情況中，常用的滅菌方法常會導致藥物粒度的不可接受的改變。

化學滅菌很大部分基于暴露于有毒的化合物，例如，環氧乙烷。然而，在用于對糖皮質激素進行滅菌時，發現環氧乙烷會在藥物制品中留下殘余量的環氧乙烷。環氧乙烷是有毒的，并且殘余水平通常超過由大部分管理機構設定的藥物學可接受的限度。

輻照型滅菌方法是已知的，并且業已被推薦用于糖皮質激素(參見Illum和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.ScL，Ed.2，1974，pp.167-174)。不過，據報導，在將輻照用于對微粉化糖皮質激素進行滅菌時出現了顯著降解。

WO?00/25746(Chiesi)披露了用于制備糖皮質激素的懸浮液的方法。在第一個步驟，在渦輪乳化器中對含水載體進行混合，并且通過熱處理或過濾滅菌。在第二個步驟，將通過γ輻照預滅菌的微粉化活性成分(例如，糖皮質激素)添加到所述含水載體中。

WO?03/086347(Chiesi)披露了WO?00/25746的某些缺陷，并且披露了對所述方法的改進，其中通過在渦輪乳化器中利用真空以粉末形式將所述活性成分導入渦輪乳化器。同樣在含水載體中分散之前對活性成分進行滅菌。

上述文獻都沒有披露通過對糖皮質激素的含水懸浮液加熱進行滅菌，因此，沒有解決在加熱和隨后的冷卻步驟期間粒度生長的問題。

US?3,962,430(O′Neill)披露了用于生產醫藥用試劑的無菌等滲溶液的方法。該方法包括將所述醫藥用試劑添加到100℃的飽和氯化鈉水溶液中。然后將藥物/飽和氯化鈉溶液加熱到100-130℃。該方法據稱是基于以下理論：氯化鈉離子會束縛游離水，從而阻止水解降解作用，其不適合于旨在供吸入的糖皮質激素細小顆粒的懸浮液，因為該方法產生顆粒大小的不利改變。另外，所述方法可導致在藥物顆粒之間形成橋，產生大的聚集體，在施用時這些聚集體不會崩解。

為了解決顆粒生長問題，US?6,392,036(Karlsson)披露了對粉末狀糖皮質激素進行干熱滅菌的方法，然后可將其用于藥物制劑。不過，該方法導致不可接受水平的熱降解產物。

WO?2004/078102(Dompe)披露了用于對僅由糖皮質激素和水組成的糖皮質激素含水懸浮液進行滅菌的方法。對于滅菌裝置只提供了極少細節。

發明概述

本發明提供了用于制備糖皮質激素的無菌懸浮液的方法，包括以下步驟：(i)在混合容器中加熱包含糖皮質激素、水和表面活性劑的糖皮質激素懸浮液，以對所述糖皮質激素懸浮液進行滅菌，(ii)在步驟(i)之前、期間和/或之后，經由均化器再循環所述糖皮質激素懸浮液，和隨后，(iii)將所述糖皮質激素懸浮液與無菌水或包含水和一種或多種可藥用賦形劑的無菌賦形劑液體混合。

附圖的簡要說明

圖1：代表用于根據本發明對糖皮質激素的懸浮液進行滅菌的裝置。

圖2：表示采用圖1所示的裝置對糖皮質激素的懸浮液進行滅菌的方法的流程圖。

圖3-5：表示圖1所示裝置的具體部分。

發明的詳細說明