[發明專利]番茄紅素中間體2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛的制備方法

有效

• 申請號: 201110228936.6
• 申請日: 2011-08-10
• 公開（公告）號: CN102924250A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 蔣曉岳;勞學軍;孫雄生;宋小華
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07C47/198
• 分類號: C07C47/198;C07C45/65
• 代理公司: 北京乾誠五洲知識產權代理有限責任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

技術領域

本發明涉及醫藥化工中間體，特別是一種作為番茄紅素中間體的2-甲基-3，3-二烷氧基-1-丙醛的制備方法。?

背景技術

2-甲基-3，3-二烷氧基-1-丙醛作為醫藥化工中間體，有良好的應用前景，其分子結構獨特，存在醛和縮醛兩種基團，特別適合構建雙鍵體系。近期沈潤溥等人在CN201110157489.X中報道了一種以2-甲基-3，3-二烷氧基-1-丙醛為原料制備番茄紅素的新方法，是此類化合物作為醫藥中間體應用的典型實例，該工藝路線簡捷，操作簡單，成本低，極具工業價值。?

Ojima等報道以3，3-二乙氧基-1-丙烯(3)為原料，在銠配合物催化劑催化下與CO和H2縮合制備得到2-甲基-3，3-二乙氧基-1-丙醛(1B)(DE3403427，Verfahren?zur?Herstellung?von?1，4-Butandial，1985-01-08)。反應方程式如下：?

該工藝路線較簡捷，但是需使用氫氣和一氧化碳在高壓催化下進行，合成所用的設備制造難度大，危險性高，且要用到昂貴復雜的催化劑，收率較低，較難工業化。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種工藝路線簡捷、原料易得的2-甲基-3，3-二烷氧基-1-丙醛的制備方法。?

為此，本發明采用的技術方案為：在惰性氣體保護下，式(2)所示的1，1-二烷氧基-2-丙酮和氯乙酸烷基酯，與堿在-30～0℃條件下，進行Darzens縮合；然后縮合產物無需處理在40-50℃直接加水水解、脫羧制得式(1)的2-甲基-3，3-二烷氧基-1-丙醛，反應方程式如下：?

其中R₁和R₂為烷基，優選甲基或乙基。?

優選地，上述的Darzens縮合反應中，可加入醇類、醚類或其他偶極非質子溶劑，比如：所述偶極非質子溶劑包括甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。優選不加入偶極非質子溶劑，溶劑過多會造成反應體系后期堿度下降，影響收率。?

優選地，上述Darzens縮合反應所用的堿為醇類的堿金屬鹽，優選甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等。式(2)的1，1-二烷氧基-2-丙酮用量與堿用量的摩爾比優選為1∶1.5～2.2。?

優選地，式(2)的1，1-二烷氧基-2-丙酮用量和氯乙酸烷基酯用量的摩爾比優選為1∶1.2～2.0。其中，所述氯乙酸烷基酯包括氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯。?

優選地，所述惰性氣體包括氮氣。?

本發明的工藝路線簡捷，原料易得，成本低，極具工業價值。?

具體實施方式

現結合所附較佳實施例詳細說明如下，所說明的較佳實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明。?

本發明的各個實施例中所使用的分析儀器與設備為：氣質聯用儀，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCEDMX?II?I?400M(TMS內標，Bruker公司)；紅外光譜儀，NICOLET360FT-IR；氣相色譜，科曉GC1690。?

實施例1：2-甲基-3，3-二甲氧基-1-丙醛(1A)的制備?

在氮氣保護下，將118g(1mol)1，1-二甲氧基-2-丙酮和162g(1.5mol)氯乙酸甲酯加入到1000毫升四口瓶中，冷浴保溫-30℃左右滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液300ml，保持-25℃以下1.5小時左右滴完，然后關掉冷浴，升溫至0℃左右加入150g水，攪拌反應半小時，再加熱升溫至45℃攪拌反應1小時。?

反應液用1200毫升甲苯分3次萃取。合并有機層用300毫升10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到2-甲基-3，3-二甲氧基-1-丙醛粗品109.2g，減壓收集55-58℃/3mmHg餾分99.5g，為無色液體，氣相含量97.8％，產率73.7％。?

產物結構確認：?