[發明專利]伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑

有效

• 申請號: 201110228902.7
• 申請日: 2011-08-05
• 公開（公告）號: CN102908327A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 劉凱;吳玉霞
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/55;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61P9/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑，其適用于每日口服一次。

背景技術

伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者，化學名為：7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮，分子式為C₂₇H₃₆N₂O₅，結構式如下：

本品是首個純粹的降心率因子，首個選擇性特異性IF(控制竇房結內的自發舒張去極化和調節心率)抑制劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室復極化無作用。本品與最常用的心絞痛治療藥物β受體阻斷劑不同，其不影響性欲，不會引起呼吸道收縮或痙攣、心動過緩等不良反應或反跳現象。目前普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開辟了一條前景光明的新途徑。是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一。

本品呈現顯著的劑量依賴性減慢心率作用，并可顯著減少心率-收縮壓乘積使心肌耗氧量減少。一項納入近5000例患者的大型臨床研究證實了本品的療效和患者的耐受性。對3222例慢性穩定型心絞痛患者進行的4項雙盲隨機對照(2項安慰劑對照，1項β受體阻斷劑阿替洛爾對照和1項鈣拮抗劑氨氯地平對照)研究，采用標準的運動耐受性測試評價本品抗心絞痛和抗心肌缺血的作用，結果顯示本品每次5或7.5mg，一日2次，心絞痛發作顯著減少。此給藥方案提供了24小時平穩的療效。治療1年后，患者(713例)心率持續減慢，撤藥后未出現反跳。而且，未觀察到本品對葡萄糖或脂質代謝有任何影響。

目前本品的上市制劑為伊伐布雷定的鹽酸鹽的速釋片，口服給藥后，能迅速和較徹底地吸收，在禁食條件下，一小時后能達到血藥峰濃度。在患者體內，伊伐布雷定的血漿蛋白結合率大約為70％，表觀分布容積在穩態下接近100L。在推薦給藥每次5mg，每日兩次的長期給藥中，最大血漿濃度為22ng/mL(CV＝29％)，穩態下的平均血漿濃度為10ng/mL(CV＝38％)。在肝臟和消化道內，伊伐布雷定僅通過細胞色素P4503A4發生氧化作用從而被代謝，主要的活性代謝物為N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血漿中的消除半衰期為2小時(AUC的70％～75％)，有效半衰期為11小時。總清除率為400mL/min，腎臟消除率為70mL/min。通過大便和小便最終排泄代謝物，在尿液中能找到4％的口服原藥。

伊伐布雷定的動力學呈線性，口服劑量范圍為0.5mg～24mg。使用劑量增加至15mg～20mg(每日兩次)，能夠增加伊伐布雷定和主要代謝物的血漿濃度，從而使心率的降低呈線性。在高劑量下，心率的降低與伊伐布雷定血漿濃度不再成比例。盡管CYP3A4抑制劑的危險性較低，但伊伐布雷定與強的CYP3A4抑制劑聯合使用時，會導致心率過度降低。

但是本品的鹽酸鹽速釋制劑在臨床用藥中發現，服藥后容易出現血藥濃度上升過快，導致心率下降過快，使心率減少持續低于50次/分，或病人體驗涉及心跳緩慢的癥狀，如頭昏、疲勞或者血壓過低。血藥濃度高時容易產生副作用，血藥濃度低時，可能在治療濃度以下，不能顯現療效。

為了減少本品在臨床使用中血藥濃度出現峰谷現象，引起血藥濃度的短暫升高后快速消除，臨床上需要伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑。

目前與相關的伊伐布雷定相關的緩釋制劑，專利CN1482901A涉及到一種控釋釋放的伊伐布雷定可熱成型的固體藥物組合物，該專利只涉及到可熱成型的固體藥物組合物，并未給出具體的藥物制劑。另外該專利采用了擠出熱成型技術和注塑熱成型技術，這種技術工藝比較復雜目前還不是很適合工業化生產，并且采用這種技術需要將藥物和輔料加熱到高溫(130℃)，會對藥物的穩定性產生一定的影響。

發明人試圖使用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit(丙烯酸樹脂)RL和RS兩種聚合物采用常用的制粒壓片的制劑手段制備緩釋骨架片，結果并不能達到良好的緩釋效果，說明專利CN1482901A中采用的緩釋材料和熱熔擠出或注塑的技術必須同時使用，否則即使采用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit?RL和RS作為骨架材料，采用常規手段也不能取得良好的緩釋效果。