[發明專利]N-P-雙酸氨基酸單酯的合成工藝改進

有效

• 申請號: 201110228508.3
• 申請日: 2011-08-10
• 公開（公告）號: CN102924332A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 廖高榮;李原強;高紅軍
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C233/51;C07C231/02
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技術領域

本發明涉及有機化學技術領域，尤其涉及化合物N-P-雙酸氨基酸單酯的制備。

背景技術

N-P-雙酸氨基酸單酯是重要的醫藥中間體，例如，二磷酸腺苷（ADP）是人體內一種重要的血小板激動劑，它在血小板細胞膜有兩種類型受體：P2Y₁和P2Y₁₂，而N-P-雙酸氨基酸單酯是用于合成2-苯基-6氨基羰基-嘧啶類P2Y₁₂類受體拮抗劑的重要中間體，N-P-雙酸氨基酸單酯其結構通式如下式a所示：

其中R為烴基，n=1或2，P為氮上的保護基。

結合參考文獻，可以得知目前N-P-雙酸氨基酸單酯見合成工藝如下：

其中R，n，P的定義與上述定義相同。

在第一步雙酸氨基酸單酯的合成過程中，R為甲基，n為1時，如雜志?J.?Am.?Chem.?Soc.?1957,?79,?5697–5703中公布的方法，反應完畢后，在后處理過程中需先加入乙醚溶劑使產物天門冬氨酸-β-甲酯析出，繼而用乙醚-甲醇混合溶劑進行重結晶，最后得到收率僅為61%，本領域合成研發人員，按照其中的方法進行操作，在后處理過程中得到了雙酯副產物，即2-氨基-1,4-丁二酸二甲酯，需要柱層析才能夠分離除去。

在第二步Cbz-天門冬氨酸-β-酯的合成過程中，R為甲基，n為1時，如美國Pfizer公司的于1983年10月25日被公布授權的專利US4411925中公布的方法，反應過程中要分兩次加入氫氧化鈉和碳酸鈉，后處理過程中需用乙醚作為溶劑來進行洗滌和萃取，然后再結晶和重結晶，才能得到產品。又如European?Journal?of?Organic?Chemistry;17;?(2003);?3387?–?3397中公布的方法，在反應過程中雖然簡化了加料步驟，只需一次加入碳酸鉀，但后處理過程中同樣要用到相同的處理步驟，即要用乙醚進行洗滌和萃取步驟，然后再結晶和重結晶。這樣的操作在工業上很繁瑣，使大規模生產受到限制。

發明內容

為了克服現有技術中合成收率低，操作步驟繁瑣，不宜于實現工業化的缺點，本發明采用新的技術方案，對現有的合成工藝進行了改進，提供了一種新的用于合成N-P-雙酸氨基酸單酯的合成工藝，具體方案如下：

一種制備具有下列式a結構化合物的合成工藝，由具有下列式b結構的化合物或其鹽形式在有機堿存在下與保護基試劑反應制備得到，

，

其中R為烴基，n=1或2，P為氮上的保護基；所述烴基優選為C₁～C₆直鏈烷基或C₃～C₈的環狀烷基。

所述鹽形式優選為鹽酸，磷酸，硝酸，硫酸。

所述有機堿優選為胺類，所述胺類化合物優選為芳胺或烷基胺，具體可以為苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，二異丙胺，N,N-異丙基乙胺，三乙胺或吡啶。

所述的保護基試劑優選為Boc₂O，CbzOSu或R₁COCl。

其中R₁為R₂O或R₂；R₂為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，環丙基，環戊基，環己基，3-溴環己基，乙烯基，丙烯基，苯基，對硝基苯基，對氯苯基，芐基，對硝基芐基或對氯芐基。

Boc₂O為二碳酸二叔丁酯，CbzOSu為苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺。

所述式b化合物與所述有機堿的摩爾用量比為1：（1～2）；

所述式b化合物與所述保護基試劑的摩爾用量比為1：（1～1.5）；

上述的制備方法中，所述的式a和式b化合物優選為R或S構型。

上述的制備方法中，所用反應溶劑是本領域的技術人員已知的，包括醇類，酯類，四氫呋喃，乙腈；所述醇類具體可以為甲醇，乙醇，異丙醇；所述酯類可以為乙酸乙酯；反應溶劑也可為醇類溶劑與水的混合溶劑；反應溫度根據所使用的反應溶劑，本領域的技術人員可以選定最佳的溫度范圍。例如，當反應溶劑為甲醇時，選定的反應溫度為-10～20℃。

上述制備方法中，其中所述的式b化合物由下述方法制備得到：

醇類化合物和氯化亞砜反應后，再與下列的式c化合物進行反應，反應過程中加入非極性溶劑，析出的固體物質即為所述的式b化合物，

。