[發(fā)明專利]一種(R)-油酰丙醇胺的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110227100.4
• 申請(qǐng)日: 2011-08-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102391144A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅瑾;李宇航;朱程剛;任杰;邱彥;黃銳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C233/20
• 分類號(hào): C07C233/20;C07C231/02
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(R)-油酰丙醇胺的合成方法。?

背景技術(shù)

(R)-油酰丙醇胺是一種OEA(油酰乙醇胺)的衍生物，可通過(guò)激動(dòng)PPAR-α(過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-α亞型)受體達(dá)到調(diào)節(jié)脂類代謝、減少食物攝取和減輕體重等藥理作用(Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，318(2)，563?570；2006)。?

(R)-油酰丙醇胺的合成方法主要有2種，一種是直接縮合法(Bioorg.Med.Chem.19(2011)1520?1527)，其反應(yīng)路線如下：?

此方法的優(yōu)點(diǎn)在于可以直接從油酸與(R)-丙醇胺反應(yīng)生成產(chǎn)物，但是此方法需要用到比較昂貴的縮合劑TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物較多，需要柱層析純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。?

第二種方法是通過(guò)草酰氯和催化劑DMF(N，N-二甲基甲酰胺)將油酸制成油酰氯，再與(R)-丙醇胺反應(yīng)得到合成(R)-油酰丙醇胺(J.Med.Chem.1998，41，5353?5361；Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，318(2)，563?570；2006)，其反應(yīng)路線如下：?

此方法的優(yōu)點(diǎn)在于所使用的試劑都是常見(jiàn)的試劑，價(jià)格低廉，反應(yīng)為“一瓶”反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單，但是反應(yīng)中需要用到得催化劑DMF，它除了催化草酰氯將油酸酰化成油酰氯，也會(huì)和草酰氯形成一種復(fù)合物，在接下來(lái)的反應(yīng)中可與(R)-油酰丙醇胺發(fā)生多種副反應(yīng)，得到性質(zhì)與主產(chǎn)物相近的副產(chǎn)物，同時(shí)DMF本身是一種高沸點(diǎn)的化合物，不易減壓除去，且極易被包埋在產(chǎn)物的晶體顆粒中，給純化工作帶來(lái)一定的困難。?

鑒于(R)-油酰丙醇胺合成技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，有必要發(fā)明一種簡(jiǎn)便，高效，易純化的合成方法，以滿足工業(yè)生產(chǎn)的現(xiàn)實(shí)需要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種路線簡(jiǎn)潔，操作方便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的(R)-油酰丙醇胺的合成方法。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

1、一種(R)-油酰丙醇胺的合成方法，其合成路線為：?

其具體步驟為：?

(1)將油酸溶于有機(jī)溶劑中，再加入酰化試劑，反應(yīng)得到油酰氯；?

(2)將(R)-丙醇胺和堿加入有機(jī)溶劑中，再加入步驟(1)所得油酰氯，反應(yīng)得到含有產(chǎn)物(R)-油酰丙醇胺的反應(yīng)液。?

所述步驟(1)的有機(jī)溶劑是非極性有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、C2～C8的醚類、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種的混合，該溶劑的用量使所述油酸的濃度達(dá)到0.1～2mol/L。?

所述酰化試劑包括氯化亞砜、氯化砜、三光氣、氯甲酸三氯甲酯中的一種或幾種的混合，油酸與酰化試劑的物質(zhì)的摩爾比為1∶0.33～5。?

所述步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～60℃。?

所述步驟(2)的有機(jī)溶劑是非極性有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種的混合，溶劑的量使油酸/步驟2中所加有機(jī)溶劑的體積達(dá)到0.1～2mol/L。?

所述的堿是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，包括碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶中的一種或幾種的混合，?

(R)-丙醇胺、油酸與堿的物的質(zhì)摩爾比為1∶1～5∶1～5。所述步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)，反應(yīng)溫度為-10～40℃。?

所述步驟(2)后還可以包括步驟(3)：將所述步驟(2)的反應(yīng)液進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到(R)-油酰丙醇胺干燥粉末；具體操作為：在步驟(2)結(jié)束后所得的反應(yīng)液中加入稀酸，過(guò)濾除去不溶物，濾液用有機(jī)溶劑萃取，即可得到(R)-油酰丙醇胺的粗產(chǎn)物，將此粗產(chǎn)物用有機(jī)溶劑溶解，緩慢加入同體積的水，0～4℃條件下重結(jié)晶，所得產(chǎn)物先后用水和丙酮洗滌，在50℃下降壓干燥，得(R)-油酰丙醇胺的干燥粉末。?

所述的用于萃取濾液的有機(jī)溶劑為非水溶性的有機(jī)溶劑，為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、C2～C8的醚類、乙酸乙酯中的其中一種。?