[發明專利]一種泛昔洛韋緩釋微丸、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201110226127.1
• 申請日: 2011-08-08
• 公開（公告）號: CN102920662A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 王亞娜;馬小玲;金鑫;侯雪梅
• 申請（專利權）人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/22;A61K9/52;A61K31/52;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P31/20;A61P31/22
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種泛昔洛韋緩釋微丸、其制備方法及應用。

背景技術

泛昔洛韋(famciclovir)是噴昔洛韋(penciclovir，PVC)的前體藥，其分子式為C₁₄H₁₉N₅O₄，對單純皰疹病毒I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、帶狀皰疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，臨床上用于治療帶狀皰疹、顏面皰疹及生殖器皰疹時其療效優于目前臨床上常用的阿昔洛韋。其治療乙型肝炎的作用也日趨受到人們的重視，目前，泛昔洛韋作為治療慢性乙型肝炎的新藥，正在進行臨床研究。

泛昔洛韋口服后迅速被吸收，經腸壁和肝臟中相關酶脫去兩個乙酰基，并將其嘌呤環上6位氧化成酮基，轉化成噴昔洛韋。在HSV-I、HSV-II和VZV感染細胞內，噴昔洛韋先被病毒特有的胸苷激酶(Thymidine?Kinase，TK)單磷酰化，形成的噴昔洛韋單磷酸酯(PCV-MP)，再進一步被宿主酶催化依次發生二磷酰化和三磷酰化，最后形成體內的活性成分三磷酸噴昔洛韋(PCV-TP)。PCV-TP被病毒DNA多聚酶錯當成脫氧鳥嘌呤核苷帶入病毒DNA鏈中，使病毒DNA的合成受到抑制，因而發生抗皰疹病毒的作用。相反，在非感染細胞中噴昔洛韋很少被磷酸化，對人體正常細胞的DNA聚合酶幾乎無作用，安全性良好。泛昔洛韋抗HBV的機制與抗皰疹病毒的機制不同，其機制尚不十分清楚，但在體內的發揮抗HBV作用的活性代謝物也是PCV-TP。但是，PCV-TP的血液半衰期約為2小時，而在病毒感染細胞中，PCV-TP的半衰期為10-12小時，其血液半衰期與病毒感染細胞中的半衰期存在巨大差異。

我國上市的泛昔洛韋片，治療帶狀皰疹和原發性生殖器皰疹劑量為250mg，一日3次，療程7天；而我公司正進行的使用泛昔洛韋片治療慢性乙肝的臨床研究中，患者每日用藥3次，每次500mg，療程至少半年。由于每日服藥次數多，療程長，會造成病人服藥依從性不好，容易出現因漏服而造成的療效不佳的情況。

因此，還有必要開發出泛昔洛韋緩釋制劑。

發明內容

因此，本發明的目的是提供一種泛昔洛韋緩釋微丸。

本發明的另一個目的是提供泛昔洛韋緩釋微丸的制備方法。

本發明的又一個目的是提供泛昔洛韋緩釋微丸的用途及其藥物。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。一方面，本發明提供一種泛昔洛韋緩釋微丸，所述微丸由包含泛昔洛韋的藥物小丸和包裹在藥物小丸外的緩釋包衣層組成，所述緩釋包衣層中含有的固體聚合物重量占藥物小丸重量的5～16％。

優選地，所述緩釋包衣層中含有的固體聚合物選自丙烯酸樹脂，優選為優特奇(Eudragit)RSPO、PLPO、NE30D或L30D-55。

優選地，所述藥物小丸中包括泛昔洛韋、成球劑和粘合劑，其中泛昔洛韋、成球劑和粘合劑的重量份數比為1∶(0.33～2.23)∶(0.04～0.23)。

優選地，所述成球劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖和羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種的混合物；和/或所述粘合劑選自聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或兩種的混合物。

優選地，所述緩釋包衣層中還包括抗粘劑和/或增塑劑；更優選地，所述抗粘劑重量占緩釋包衣層中含有的聚合物重量的10～100％，所述增塑劑重量占緩釋包衣層中含有的聚合物重量的10～30％。

優選地，所述增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或兩種以上的混合物。

優選地，所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂和硬脂酸甘油酯中的一種或兩種以上的混合物。

優選地，所述泛昔洛韋緩釋微丸的緩釋包衣層之外還包括腸溶層或者速釋層；優選地，所述腸溶層包括選自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羥丙甲纖維素酞酸酯的腸溶性聚合物；和/或所述速釋層的成分與主藥層相同。

另一方面，本發明提供一種制備上述泛昔洛韋緩釋微丸的方法，所述方法包括以下步驟：1)將泛昔洛韋與成球劑混合，加入粘合劑溶液，制成軟材后，通過擠壓滾圓法制成藥物小丸；2)用乙醇和水配制緩釋包衣層的包衣液；3)將步驟2)配制的包衣液噴霧包裹于步驟1)制備的藥物小丸上。

又一方面，本發明提供了上述泛昔洛韋緩釋微丸在制備抗病毒藥物中的用途；優選地，所述抗病毒藥物為緩釋膠囊或緩釋片。

此外，本發明還提供了一種包含上述泛昔洛韋緩釋微丸的抗病毒藥物；優選地，所述抗病毒藥物為緩釋膠囊或緩釋片。