[發(fā)明專利]一種含硫酸氫氯吡格雷的片劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110226019.4
• 申請(qǐng)日: 2011-08-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102302465A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京正寬醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/4365;A61K47/38;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/14
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含抗血小板聚集藥物的口服固體制劑，特別涉及一種含硫酸氫氯吡格雷的片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管血栓性疾病是我國(guó)的常見(jiàn)病，也是我國(guó)人的重要死因。我國(guó)心肌梗塞平均發(fā)病率約為42人/10萬(wàn)人；而且隨著營(yíng)養(yǎng)狀況的改善，發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。我國(guó)也是腦血栓病人高發(fā)地區(qū)，目前患病人數(shù)已超過(guò)800萬(wàn)，每年新發(fā)病例約150萬(wàn)人，每年死亡者達(dá)100多萬(wàn)，在存活者中，約25％的人不同程度地喪失勞動(dòng)力，其中重度致殘高達(dá)40％以上。目前，氯吡格雷、阿司匹林是心腦血管病中抗血栓治療的主流藥物。

硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel?Hydrogen?Shlfate)是一種具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與噻氯匹定(Ticlopidine)類似，其作用機(jī)理是通過(guò)阻止二磷酸腺苷與其血小板受體相結(jié)合，從而減少凝集的血小板數(shù)量。硫酸氫氯吡格雷適用于有過(guò)近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者。該藥可減少動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生(如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡)。

硫酸氫氯吡格雷的分子式為(C₁₆H₁₆ClNO₂S?·H₂SO₄，化學(xué)名稱為2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

目前，國(guó)內(nèi)外臨床上使用的是硫酸氫氯吡格雷的片劑。如法國(guó)塞諾非-安萬(wàn)特的波利維(規(guī)格為75mg氯吡格雷片)和深圳信立泰藥業(yè)的泰嘉(規(guī)格為25mg氯吡格雷片)。然而硫酸氫氯吡格雷片劑的生產(chǎn)中存在的兩個(gè)主要問(wèn)題：(1)硫酸氫氯吡格雷具有羧酸酯結(jié)構(gòu)，對(duì)濕熱不穩(wěn)定，容易水解脫脂，形成氯吡格雷酸。另外，歐洲專利EP1310245中報(bào)道了氯吡格雷與常用潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂之間的相互作用會(huì)加速氯吡格雷降解為氯吡格雷酸；(2)由于硫酸氫氯吡格雷原料的粘度較大，其片劑的生產(chǎn)過(guò)程中易出現(xiàn)嚴(yán)重的粘沖問(wèn)題。

通過(guò)檢索分析，為了解決上述問(wèn)題，大量文獻(xiàn)公開(kāi)了硫酸氫氯吡格雷的固體口服制劑，尤其是片劑。WO2007035028公開(kāi)了一種新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光學(xué)異構(gòu)體的樹(shù)脂酸鹽復(fù)合物，其中(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與含有磺酸基的水溶性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂相結(jié)合，然后作為原料壓片以改善氯吡格雷的穩(wěn)定性，但是樹(shù)脂材料的造價(jià)高，顯然提高了制劑的生產(chǎn)成本。EP1310245公開(kāi)了一種硫酸氫氯吡格雷的固體口服制劑，以硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，解決了硬脂酸鎂產(chǎn)生的不穩(wěn)定性；US5520928通過(guò)采用硬脂酸替代硬脂酸鎂，克服硬脂酸鎂加速氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問(wèn)題；為了解決同樣的問(wèn)題，WO0001364使用聚乙二醇代替硬脂酸鎂；US4591592公開(kāi)了將苯甲酸、酒石酸或富馬酸及抗氧化劑與硬脂酸鎂聯(lián)合使用作為潤(rùn)滑劑，以提高制劑的穩(wěn)定性，其中硬脂酸鎂的用量非常少，僅為活性成分的0.008倍；WO2005070464公開(kāi)了以氫化蓖麻油和羧甲基纖維素鈉合用解決制劑的不穩(wěn)定性。然而，由于除硬脂酸鎂(熔點(diǎn)186℃)以外的潤(rùn)滑劑的熔點(diǎn)低，車間生產(chǎn)過(guò)程中因摩擦造成沖頭熱量高，易導(dǎo)致低熔點(diǎn)的潤(rùn)滑劑熔化，從而加劇了硫酸氫氯吡格雷片的粘沖問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法同時(shí)解決硫酸氫氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性問(wèn)題和生產(chǎn)過(guò)程中的粘沖問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種含有硫酸氫氯吡格雷的片劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種含硫酸氫氯吡格雷的片劑，含有硫酸氫氯吡格雷微丸，所述的硫酸氫氯吡格雷微丸經(jīng)包衣后被制備成片劑。

所述的硫酸氫氯吡格雷微丸由硫酸氫氯吡格雷、稀釋劑和粘合劑制備而成，所述的稀釋劑為甘露醇或/和微晶纖維素，所述的粘合劑為羥丙纖維素或聚維酮的無(wú)水乙醇溶液。

所述的硫酸氫氯吡格雷微丸經(jīng)包衣后與潤(rùn)滑劑混勻壓片，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉和氫化植物油的一種或兩種以上。

所述的硫酸氫氯吡格雷微丸經(jīng)包衣后相比所述微丸增重1％-3％。

所述的硫酸氫氯吡格雷與稀釋劑的重量比為1∶1.5-4。

所述的粘合劑為8％-10％羥丙纖維素的乙醇溶液或2％-5％聚維酮的乙醇溶液。

本發(fā)明還提供了一種制備硫酸氫氯吡格雷片劑的方法，包括在濕度低于30％的條件下按如下步驟操作：