[發(fā)明專利]一種含有鹽酸決奈達(dá)隆的口服固體藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110223431.0
• 申請日: 2011-08-05
• 公開（公告）號: CN102908305A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫學(xué)偉;顧群;肖萬宏;邵波;徐春霞
• 申請（專利權(quán)）人: 北京本草天源藥物研究院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/343;A61K47/38;A61P9/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種口服固體藥物組合物，含有微?；柠}酸決奈達(dá)隆和親水凝膠骨架型緩釋材料羥丙基甲基纖維素與一種或多種藥物賦形劑結(jié)合。?

背景技術(shù)

決奈達(dá)隆(Dronedarone)化學(xué)名為N-2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式為C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量為556.765。?

鹽酸決奈達(dá)隆片是由賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的抗心律失常藥物，用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)患者的治療。本品為不含碘的苯并呋喃類衍生物，結(jié)構(gòu)和特征與胺碘酮類似，親脂性較低，既保持了胺碘酮的療效，又沒有胺碘酮的不良反應(yīng)，且半衰期為1～2天，便于調(diào)整藥物劑量。?

鹽酸決奈達(dá)隆在含水介質(zhì)中溶解度很低，特別的是它的溶解度在室溫下呈現(xiàn)明顯的pH依賴性，在pH值3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約是1～2mg/ml，在pH約6到7下溶解度很低，因?yàn)樗趐H＝7下溶解度低于10μg/ml。具體溶解度見表1。?

表1?鹽酸決奈達(dá)隆在不同介質(zhì)中的溶解性?

??溶劑 ??溶解性 ??水 ??0.64mg/ml ??pH1.2(KCl、0.005MHCl) ??＜0.01mg/ml ??pH6.8磷酸鹽緩沖液(KH2PO4、0.005MNaOH) ??＜0.01mg/ml ??pH8.0磷酸鹽緩沖液(KH2PO4、0.005MNaOH) ??＜0.01mg/ml ??乙醇 ??113.6mg/ml ??聚乙二醇400 ??13.2mg/ml

正因?yàn)辂}酸決奈達(dá)隆的溶解特點(diǎn)，使鹽酸決奈達(dá)隆在腸道較高的pH環(huán)境中無法從固體制劑中溶出或溶出很低。同時(shí)其滲透性差，即使溶出的藥物也不能被良好的吸收，降低了其生物利用度。為提高鹽酸決奈達(dá)隆的溶解度和生物利用度，必須找到提高鹽酸決奈達(dá)隆溶出度的途徑。?

CN1091593C為原研廠商賽諾菲公司申請的專利，主權(quán)利要求保護(hù)了“固體藥物組合物，含有一種抗心律不齊活性的苯并呋喃衍生物，或其藥學(xué)上可以接受的鹽類之一，作為活性成?分，和一種藥學(xué)上可接受的非離子型親水表面活性劑，并與一種或多種藥物賦形劑結(jié)合?！备鶕?jù)原研廠商賽諾菲公司申報(bào)資料和專利推斷，非離子表面活性劑選用了泊洛沙姆407(Pluronic?F127)。?

眾所周知，泊洛沙姆407是一種非離子型高分子表面活性劑。它是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯鏈具有相對親水性，聚氧丙烯鏈具有相對親油性，常用作增溶劑、乳化劑、基質(zhì)、固體分散體載體、促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑等等，以增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性，控制藥物的釋放，提高藥物的生物利用度。而且其毒性低于陽離子型和陰離子型的表面活性劑，溶血輕微，在藥劑學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用。?