[發(fā)明專利]依折麥布和辛伐他汀組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110223292.1
• 申請日: 2011-08-04
• 公開（公告）號: CN102266323A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬鷹軍;王小樹
• 申請（專利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/397
• 分類號: A61K31/397;A61K31/366;A61K9/20;A61K47/12;A61K47/22;A61P3/06
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥工程領(lǐng)域，涉及含有依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合使用的片劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

高脂血癥是指血漿中膽固醇(cholesterol，C)和(或)三酰甘油(triglycride，TG)水平升高。由于血漿中的C和TG是疏水分子，必須與血液中的蛋白質(zhì)和其他類脂(如磷脂等)一起組合成親水性球狀巨分子復(fù)合物-脂蛋白，才能在血液中被轉(zhuǎn)運。嚴(yán)格說，高脂血癥是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn)。故稱高脂蛋白血癥，又因血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低也會增加動脈硬化和心血管疾病的風(fēng)險，為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)，稱為血脂異常。血脂異常主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。這種血脂異常是由于脂蛋白合成增加或分解減少所造成，可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成，從而進一步引起許多威脅生命的心、腦血管疾病，如冠狀動脈疾病(CAD)、心肌梗死、腦卒中等。因此血脂異常是心肌梗死、腦卒中、粥樣硬化性疾病的重要獨立危險因素之一。2007年衛(wèi)生部發(fā)布最新統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國血脂異常總患病率為18.6％；18歲以上血脂異常人群已達到1.6億，并且呈上升趨勢；人群血脂控制達標(biāo)率僅有26.5％。實驗表明，有效控制血脂異常，能夠降低患者住院率，減低病死率，提高存活率。

近年來，他汀類藥物已被廣泛應(yīng)用于各種類型的高脂血癥病人的調(diào)脂治療。各項大型隨機對照臨床試驗都證明，他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的風(fēng)險，比如氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等，在這些他汀類藥物中，辛伐他汀藥物表現(xiàn)出了顯著的治療效果。辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑。辛伐他汀(Simvastatin)命名為2-二甲基丁酸-8-[(4R，6R)-6-2-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮]酯)的結(jié)構(gòu)式如下：

辛伐他汀可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，因此辛伐他汀對治療動脈硬化具有很好的療效。

另-種有效并且普遍應(yīng)用的藥物為依折麥布(Ezetimibe)命名為1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮，)，其結(jié)構(gòu)式如下：

它是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑。它使膽固醇向肝臟的釋放減少，從而使得膽臟膽固醇儲存減少，導(dǎo)致肝臟LDL受體合成增加，加速LDL代謝，使血漿LDL-C水平降低，從而起到治療的效果。

然而，盡管這些藥物取得了顯著療效，但應(yīng)用該類藥物的病人中約有2/3的人仍不能避免一些心血管事件的發(fā)生。目前，在他汀類藥物為基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他降脂已成趨勢，具有代表性的是辛伐他汀和依折麥布聯(lián)合用藥。他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用則可分別從膽固醇的內(nèi)、外源性途徑對血脂水平進行調(diào)節(jié)以達到最佳調(diào)脂效果，依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故對他汀類藥物的藥代動力學(xué)無顯著影響，他汀類藥物較小劑量與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用就可以達到令人滿意的療效且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，依折麥布能從一定程度上彌補他汀帶來的局限性，因此他汀類藥物聯(lián)合依折麥布，可以幫助更多的高危/極高危患者血脂達標(biāo)。

依折麥布和辛伐他汀很容易收到環(huán)境因素影響，如儲存溫度、濕度、光照、空氣等的影響；同時，暴露在空氣中還受到環(huán)境的pH影響，如酸、堿、鹽、金屬氧化物等的影響。因此，尋找一種安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可靠的依折麥布和辛伐他汀片已成為當(dāng)前首要任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種依折麥布和辛伐他汀片劑組合物，該組合物制成的片劑，其穩(wěn)定性好、外觀好，所用輔料對人體不存在潛在的危害。

本發(fā)明的另一目的是提供一種依折麥布和辛伐他汀片劑，該片劑穩(wěn)定好，溶出度高。

本發(fā)明的另一目的是提供一種依折麥布和辛伐他汀片劑的制備方法，該方法工藝流程簡單，縮短的生產(chǎn)成本和降低了生產(chǎn)成本。

一種依折麥布和辛伐他汀片劑組合物，包括如下成分：

其優(yōu)選，依折麥布和辛伐他汀片劑組合物，包括如下成分：

一種含有上述依折麥布和辛伐他汀片劑組合物的依折麥布辛伐他汀片。