[發明專利]一種米鉑的制備方法

無效

• 申請號: 201110223210.3
• 申請日: 2011-08-05
• 公開（公告）號: CN102329338A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 普紹平;王慶琨;胡勁;叢艷偉;孫加林
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物米鉑的制備，屬于藥物化學技術領域。?

背景技術

米鉑(SM-11355)是新型的親脂類鉑類抗腫瘤藥物，化學名稱是順[((1R,2R)-1,2-環己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合鉑(II)及其水合物。它是由日本住友制藥株式會社研制開發的脂溶性鉑類抗腫瘤藥物，主要用于治療肝癌。結構式如式I。?

（I）?

米鉑目前已在日本上市。米鉑的特點是脂溶性好，毒副作用小，米鉑-碘油乳濁液對晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球減少癥和總膽紅素升高，病人能很好的耐受。對于它的制備：國外專利JP?1987000096報道的米鉑的合成方法路線如下：

???該方法的主要缺點是生成的正十四碳酸鈉很容易被包裹在產品中很難除去，限制了生產規模的擴大。

專利WO94/14470公開的米鉑的合成方法是將順式-二碘-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)，懸浮在氯仿中與正十四碳酸銀反應，制備米鉑。此方法反應周期長，而且采用的氯仿對人體有害。?

????專利JP11-315088公開的米鉑的合成方法是將順式-二氯-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)用硝酸銀水解后加入氯仿和正十四碳酸，反應2h，后取氯仿層，冷卻結晶制取米鉑，此方法使用氯仿對人體和環境造成破壞。反應式如下：?

?????因此有必要開發一種反應周期短、生產成本低、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子及避免有機試劑對人體傷害的合成方法。

發明內容

??本發明目的在于提供一種產品收率高、生產周期短、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子及避免有機試劑對人體傷害的米鉑制備方法。?

本發明的米鉑制備方法包括如下步驟：?

（1）常溫常壓下，按1g：3～5ml的固液比，將K₂PtCl₄溶于水中，按K₂PtCl₄：KI為1g：1.6～1.8g比例稱取KI，然后按1g：5～8ml的固液比，將KI溶于水中后將KI溶液在避光攪拌條件下加入到K₂PtCl₄溶液中，反應30min后，按K₂PtCl₄：（1R，2R）-1，2環已二胺為1g：0.27～0.32g比例稱取（1R，2R）-1，2環已二胺，按1g：3～5ml的固液比，將（1R，2R）-1，2環已二胺用水稀釋后加入到溶液中，反應2小時后過濾得到黃色沉淀，用水洗至濾液中性，無水乙醇洗2～4次，然后在70℃條件下干燥，得到純度≥98％的Pt?C₆H₁₄N₂I₂。

（2）常壓下，按1g：5～10ml的固液比，在步驟（1）得到的PtC₆H₁₄N₂I₂中加入純化水，攪拌均勻并加熱至50～60℃，然后加入硫酸銀，控制環鉑與硫酸銀摩爾比為1：1，保溫避光反應2～5h，濾出沉淀。?

（3）將所述步驟（2）所得濾液自然冷卻至室溫，再在濾液中按Pt?C₆H₁₄N₂I₂：八水氫氧化鋇為１g：0.55～0.6g比例加入八水氫氧化鋇，常壓下反應0.5～2小時，使濾液與八水氫氧化鋇反應，生成順式-羥基-((1R,2R)-1,2-環己二胺)合鉑(II)溶液。?

（4）常溫常壓下，按正丁醇：正十四碳酸=10～15ml:1g，用正丁醇溶解正十四碳酸，配制正十四碳酸醇溶解液，將得到的醇溶解液加入到步驟（3）所得合鉑(II)溶液中，控制溶液中環鉑與正十四碳酸的摩爾比為1：2～2.5，在50～60℃溫度條件下反應3～5小時，得到的白色沉淀物。?

（5）將步驟（4）得到的白色沉淀物分別用水和無水乙醇先后各洗滌2～4次，然后在干燥器中自然干燥，得到米鉑固體。?

所述步驟（1）中，分子式為Pt?C₆H₁₄N₂I₂的反應物，化學名稱為順式-二碘-((1R,2R)-1,2-環己二胺)合鉑(II)（環鉑），其分子量為563，結構式如下：?