[發明專利]一種頭孢唑肟鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201110220711.6
• 申請日: 2011-08-03
• 公開（公告）號: CN102219794A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 鄭林海
• 申請（專利權）人: 天津華藥醫藥有限公司
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/04
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種頭孢菌素類藥物的制備方法，更具體的說涉及一種頭孢唑肟鈉的制備方法。

背景技術

頭孢唑肟鈉，英文名為：Ceftizoxime?Sodium?，化學名稱為：（6R，7R）-7-[(Z)-2-（2-氨基－4－噻唑基）－2－甲氧亞氨基乙酰胺基]?-8-氧代-5-硫雜-1-氨雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂,分子量：405.38，結構式為

頭孢唑肟鈉是由日本藤澤藥品工業株式會社開發的第三代頭孢菌素類抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名為Ceftizox。本品作為第三代頭孢菌素抗生素，其作用機制為通過抑制細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過血腦屏障的特點。對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產生的廣譜β-內酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩定。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動桿菌屬對本品敏感性差。頭孢唑肟對流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對本品耐藥，各種鏈球菌對本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分擬桿菌屬等厭氧菌對本品多呈敏感，艱難梭菌對本品耐藥。臨床上用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。

有關頭孢唑肟鈉的合成方法，美國專利US4427674中公開了兩條路線，一條是以7-苯乙酰胺基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯為原料，經多次脫去保護基團，再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉。此路線多次脫去保護基，導致反應步驟長，增加了操作程序及生產成本。另一條是以7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸為原料與氨噻肟乙酸直接縮合，然后在成鹽，此路線副反應較多，所的產物需經柱層析純化。中國專利CN10161348中公開了將7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸在三苯基氧磷和三光氣催化下與氨基保護的氨噻肟乙酸反應，然后成鹽，得到頭孢唑肟鈉，此路線用到的三苯基氧磷價格而昂貴，三光氣毒性較大，且上保護基和脫去保護基增加了反應步驟。中國專利CN101606910中公開了將氨噻肟乙酸成酰氯后再與7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸反應，然后成鹽，此路線副反應多，產物純度低，需經過純化。張鳳霞等人的文獻報道了將7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸于AE活性酯縮合，再成鹽得到頭孢唑肟鈉，該方法產物中易殘留2-巰基苯并噻唑（促進劑M），對人體有害。

7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸（Ⅵ）是合成頭孢唑肟鈉重要中間體，其合成方法主要有以下4種：

合成路線1的反應式如下：

文獻CN7190714和J.?Chem.?Soc.?Perkin?Trans?1,1999,(23):3463報道了此方法，使用三丁基錫脫除母核3位上的氯，用苯亞磺酸銅閉環形成頭孢主環，采用五氯化磷和吡啶脫除7位氨基上的保護基，最后用三氟乙酸脫除4位羧基上的保護基得到產品。其缺點是三丁基錫和三氟乙酸昂貴，反應條件苛刻，產生大量含銅、錫、磷的三廢，產品中金屬離子殘留過高。

合成路線2的反應式如下：

文獻US4430498報道了此方法，與合成路線一主要不同點是采用Wittig反應閉環形成頭孢主環。缺點是起始原料不易得到，產品外觀差，產生含磷廢物，三氟乙酸價格昂貴。

合成路線3的反應式如下:

文獻US4647658、US3989695、US5660711和Pure＆Appl.Chem,1987,?59(8):1041-1046報道了此方法，以易得的7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢-4-甲酸-二苯基甲酯為原料，先用硼氫化鈉還原母核3位和4位之間的雙鍵，接著用甲基磺酰氯酯化3位羥基，然后用五氯化磷和吡啶脫除7位氨基上的保護基，再用堿脫除3位上的甲基磺酸酯基以恢復3位和4位之間的雙鍵，最后用三氟乙酸脫除4位羧基上的保護基得到產品。其缺點是工業化收率一般，產品外觀不好，且產生大量含磷廢物，三氟乙酸價格昂貴。

合成路線4的反應式如下：