[發明專利]一種頭孢唑肟鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201110220711.6
• 申請日: 2011-08-03
• 公開（公告）號: CN102219794A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 鄭林海
• 申請（專利權）人: 天津華藥醫藥有限公司
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/04
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

1.一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

（1）將起始原料7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢-4-甲酸-二苯基甲酯（Ⅱ）經硼氫化鈉還原其母核3位和4位之間的雙鍵得到中間體（Ⅲ）；

（2）將得到的中間體（Ⅲ）的3位羥基以磺酰氯酯化，再用堿脫除3位磺酸酯基得到中間體（Ⅳ）；

（3）將中間體（Ⅳ）脫除4位上保護基得到中間體（Ⅴ）；

（4）將中間體（Ⅴ）的7位氨基上的苯乙酰基保護基脫除得到中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸（Ⅵ）；

（5）將中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸（Ⅵ）與活性酯DAMA（Ⅶ）于堿性條件下反應得到頭孢唑肟酸（Ⅷ）;

（6）將頭孢唑肟酸（Ⅷ）與成鹽劑反應得到頭孢唑肟鈉（Ⅰ）。

2.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（1）中：還原原料（Ⅱ）母核3位和4位之間的雙鍵的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應溫度為-75～30℃，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇中的一種或幾種的混合；原料（Ⅱ）與硼氫化鈉或硼氫化鉀的摩爾比為1:1～5。

3.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（2）中所述磺酰氯為甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或對甲苯磺酰氯；堿為三乙胺、吡啶、甲基嗎啉、三正丁胺或N-甲基吡咯烷酮；反應溫度為-60～30℃；反應溶劑為鹵代烴溶劑、質子溶劑或者低沸點極性非質子溶劑，優選二氯甲烷；中間體（Ⅲ）：磺酰氯的摩爾比1:1～3。

4.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（3）中：在苯甲硫醚存在下以三氯化鋁脫除4位保護基，反應溫度為-20～40℃，反應溶劑為二氯甲烷/硝基甲烷、二硫化碳/硝基甲烷或苯甲硫醚；中間體（Ⅳ）和三氯化鋁的摩爾比為1:1～1:6；中間體（Ⅳ）和苯甲硫醚的摩爾比為1:1～1:12；中間體（Ⅳ）：苯甲硫醚的摩爾比1:1～12。

5.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（4）中：在有機堿存在下，以五氯化磷與中間體（Ⅴ）反應后，加入合適醇，進行醇解脫除保護基，反應溶劑為二氯甲烷，反應溫度為-30～30℃，有機堿選自二甲胺、吡啶、三乙胺、二乙胺或三丁胺；合適醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙二醇或1，3-丙二醇;中間體（Ⅴ）：五氯化磷的摩爾比為1:1～10。

6.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（4）中，反應中加入二甲基二硫醚。

7.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（4）中：所述活性酯為DAMA活性酯；加入的堿為有機堿，選自三乙胺、三丁胺；反應溫度為-20～30℃；反應溶劑選自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種;（Ⅵ）：活性酯DAMA（Ⅶ）的摩爾比為1:1～2。

8.權利要求1所述的制備方法，其中步驟（4）中：成鹽劑為異辛酸鈉，頭孢唑肟酸與成鹽劑的摩爾比1：1-1.5；反應溫度為-10～30℃；析晶溶劑為丙酮。