[發明專利]用于制備苯并呋喃類化合物的方法

無效

• 申請號: 201110220575.0
• 申請日: 2008-10-02
• 公開（公告）號: CN102382086A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 拉斯·埃克隆德
• 申請（專利權）人: 坎布雷卡爾斯庫加公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80;C07C239/20;C07C49/825;C07C45/45;A61K31/343;A61P9/06
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 陳平

本申請是國際申請日為2008年10月2日、國際申請號為PCT/GB2008/003341、國家申請號為200880116389.9且發明名稱為“用于制備苯并呋喃類化合物的方法”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及一種用于通過芳基羥基胺和酮的反應制備各種苯并呋喃類化合物的方法，以及這些苯并呋喃類化合物在合成化合物，例如含有這樣的核的藥物中的應用，所述藥物為例如抗心律失常藥物如決奈達隆(N-{2-(正丁基)-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。

決奈達隆為用于防止心臟心律失常比如心房纖維性顫動(AF)的III類抗心律失常藥物。AF是特征在于不規律心搏的病癥，并且在心房(心臟的上室)很快地收縮時發生。這導致心臟的下室，即心室混亂地收縮，使得血液沒有效率地被泵送到身體，這可能導致組織損傷和甚至死亡。

決奈達隆通過分步程序制備，該程序包括大量中間體的合成，這些中間體包括2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

2-丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃類化合物典型地通過3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃類化合物的弗瑞德-克來福特酰化合成。這些反應描述于美國專利US?5,223,510和US?5,854,282、日本專利文件JP2002-371076和國際專利申請WO?2007/140989中。

弗瑞德-克來福特酰化反應在工藝化學中有幾個缺點，特別是當該工藝以大的制造規模進行時。弗瑞德-克來福特酰化反應在工藝化學中的缺點包括使用鹵代溶劑和/或使用金屬鹵化物催化劑，它們兩種均與環境風險和/或經濟負擔相關。

用于制備3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃類化合物的各種方法也是已知的。例如，國際專利申請WO?2007/140989公開了經由O-苯基-肟中間體的周環重排制備苯并呋喃。在該反應中，通過兩步法由4-氯硝基苯和2-己酮肟制備苯并呋喃。首先，使4-氯硝基苯和肟在堿性(basic)(堿性(alkaline))條件下反應，以提供O-苯基-肟中間體。然后將如此形成的中間體萃取(即，分離)，之后轉化(在酸性條件下)為相應的苯并呋喃。

Takeda等的期刊文章歐洲有機化學期刊(European?Journal?of?Organic?Chemistry)，第9卷，第1491-1509頁(ISSN：1434-193X)公開了各種反應，包括某種苯基羥基胺與某種單酮反應以制備O-苯基肟中間體，該中間體可以單獨反應以經由分子內重排反應形成苯并呋喃。

但是，上述Takeda等的期刊文章公開了至關重要的是應當使用酰化劑促進分子內重排，以制備苯并呋喃中間體。

此外，在上述Takeda等的期刊文章中沒有公開苯基羥基胺與二酮反應以最終形成3-酰基苯并呋喃。此外，沒有公開4-硝基苯基羥基胺與酮(單酮或二酮)反應以最終形成苯并呋喃。另外，沒有公開苯基羥基胺與酮(單酮或二酮)之間的反應，其中苯并呋喃是在不需要分離形成的O-苯基肟中間體的情況下形成的。

對備選的苯并呋喃形成反應存在需要，該反應提供苯并呋喃類化合物的更有效制備和/或允許3-芳酰基苯并呋喃類化合物的制備，而無需弗瑞德-克來福特酰化步驟。

在本說明書中的明顯在先公布的文件的列舉或論述不應當必然被視為該文件是技術現狀或公知常識的一部分的承認。

在本發明的第一方面中，提供一種用于制備式I的化合物的方法，

其中R¹、R²、R³和R⁴獨立地表示氫、鹵素、-NO₂、-CN、-C(O)₂R^x1、-OR^x2、-SR^x3、-S(O)R^x4、-S(O)₂R^x5、-N(R^x6)R^x7、-N(R^x8)C(O)R^x9、-N(R^x10)S(O)₂R^x11或R^x12；

X表示氫或任選被一個或多個鹵素原子取代的C_1-6烷基；

Y表示H或-C(O)-Z；