[發明專利]一種供注射用依達拉奉藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110220131.7
• 申請日: 2011-08-03
• 公開（公告）號: CN102335129A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 張昊
• 申請（專利權）人: 天津市嵩銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4152;A61K47/20;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的說涉及一種供注射用依達拉奉藥物組合物及其制備方法。

背景技術

依達拉奉注射液(Edaravone?Injection)是由日本三菱東京制藥株式會社研制用于治療急性腦梗塞病人的腦神經保護劑。南京先聲東元制藥有限公司于2003年12月在我國首先研發上市，商品名為必，該藥用于治療缺血性腦血管疾病的新型自由基清除劑和神經保護藥物，在治療心腦血管疾病尤其是急性缺血性中風方便具有明確的臨床療效。依達拉奉注射液是第一個用于治療急性腦梗塞的自由基清除劑，系解熱鎮痛藥安替比林在體內的代謝產物，是一高效的神經保護劑，在多種腦梗塞動物模型中，具有強大的自由基清除作用，抑制自由基和脂質過氧化物的產生，從而保護腦組織，減輕腦神經癥狀，促進神經功能的恢復。

依達拉奉

化學名稱：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)；

分子式：C₁₀H₁₀N₂₀；

分子量：174.20；

結構式：

由于依達拉奉主環是五元環的酮，羰基與N相鄰，2號位的N連著不飽和鍵，很容易氧化，因此這個分子結構很不穩定，遇到氧就會氧化成沒有活性的物質，且易產生高分子雜質，對人體造成傷害。此外，因為結構中沒有羥基、羧基等親水集團，而甲基與苯基難溶于水，長時間的溶解過程會加劇其氧化造成不穩定性。目前國內外對依達拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑的，但通過試驗發現僅用亞硫酸氫鈉較難解決本品的易氧化、不穩定的難題，制備的樣品有效期僅為1.5年。

目前上市的制劑為水針劑，規格為20ml:30mg，用生理鹽水稀釋后靜脈滴注用藥。由于依達拉奉難溶于水，稀的水溶液不穩定。目前的注射劑需添加較多的L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑和助溶劑。由于水溶液的穩定性差，再制備過程的加熱溶解和高溫滅菌較難控制，容易分解，制成品的穩定性對儲存條件比較敏感，有效期較短。

中國專利CN03116418.8所述依達拉奉藥物組合物主要含有依達拉奉和藥理允許的堿性物質，其中堿性物質的量可使依達拉奉溶解達到臨床所要求的藥物濃度，配制過程中提高了溶液的pH值增加其溶解度，然后進行凍干，雖然提高依達拉奉的溶解度，但由于堿性物質的加入使得依達拉奉有關物質明顯增加。

中國專利CN03156779.7所述的高穩定性的注射用依達拉奉粉針劑是由依達拉奉、水溶性填充劑和抗氧化劑組成的，按常規冷凍干燥工藝進行凍干，所述的水溶性填充劑由乳糖、賴氨酸鈉、葡萄糖其中一種組成，所述的抗氧化劑由亞硫酸氫鈉、L-鹽酸半胱氨酸其中一種組成。在加速和長期試驗中發現這些抗氧化劑很難解決依達拉奉易氧化，不穩定的難題。在進行凍干過程中添加了乙醇作為溶劑，由于乙醇的凝固點為-144℃，對普通的凍干機有一定的損害，不能實現產業化。

中國專利CN200810123767.8所述的依達拉奉凍干制劑由依達拉奉和凍干穩定劑組成，制備工藝是將依達拉奉和凍干穩定劑溶解于叔丁醇/水混合溶劑系統中，按冷凍干燥工藝凍干得到。但本發明所述的依達拉奉凍干制劑的使用方法是將依達拉奉凍干物溶解到以丙二醇/水位主要溶解體系的專用溶媒中，直接或采用稀釋劑稀釋后注射使用，這樣就為臨床應用帶來了大大的不便，所使用的專用溶劑為丙二醇/水系統，這樣也證明了該制劑組合物并為從根本上解決依達拉奉難溶性的問題。

中國專利CN200910016704.7所述的依達拉奉藥物組合物為一種依達拉奉脂質體注射劑，但由于依達拉奉的不溶于水的特性及基質的不穩定，使得脂質體注射劑的應用程度受到了藥物包封率及其穩定性的限度。如果再體外藥物及脂質體中迅速滲透或未達到靶組織之前脂質體滲透，將大大限制其作為藥物載體的應用。實現產業化的可能性不大。

中國專利CN201010264762.2所述的依達拉奉注射劑含有活性物質依達拉奉、抗氧化劑焦亞硫酸鈉和助溶劑丙二醇。發明通過增加適當的抗氧化劑，并采用通氮方式排除藥液基環境中的游離氧，克服依達拉奉在水溶液中穩定性差、容易氧化的缺點。但在實際生產中，產業化過程中很難控制使玻璃瓶中含氧量低于3％。

中國專利CN201010264768所述的依達拉奉注射劑含有活性物質依達拉奉和抗氧化物質竹葉黃酮。雖然能在一定程度上解決依達拉奉易氧化的問題，但無法解決其溶解難的問題。