[發明專利]葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑

無效

• 申請號: 201110218386.X
• 申請日: 2011-08-01
• 公開（公告）號: CN102266287A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 翟光喜;張林
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/12;A61K47/42;A61P1/16;A61P13/12;A61P29/00;A61P31/14;A61P39/06
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

技術領域

本發明涉及一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑。

背景技術

姜黃素(Curcumin，Cur)是一種天然有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗人類免疫缺陷病毒、保護肝臟和腎臟、防癌抗癌等作用，美國國立腫瘤研究所已將其列為第三代癌化學預防藥，并于2000年列入美國藥典。Cur屬難溶性藥物，口服吸收少，口服絕對生物利用度約1％，臨床試驗表明對人體結腸癌有良好的治療作用，但其日口服用量為3600-8000mg。因此，尋求一種能夠有效提高姜黃素溶解度、促進姜黃素口服吸收、提高對結腸疾病療效的藥物新劑型，是急需解決的問題。

葉酸受體是一種糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，分子量為38～40kD。研究表明人體正常結腸粘膜或結腸癌(細胞)粘膜均存在能與葉酸分子高親和力結合的葉酸受體，這為通過葉酸受體的介導作用促進藥物在結腸內的吸收或結腸癌細胞靶向給藥提供了生理基礎。以受體介導的主動識別和內吞作用，能提高藥物的吸收和其在靶部位的濃集，提高藥物的生物利用度和治療效果。目前以葉酸受體介導的藥物制劑均是注射給藥，通過血液循環達到靶部位。而通過口服給藥，利用葉酸受體介導作用促進藥物吸收或靶向給藥，尚未見國內外文獻有報道。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，及其制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，原料藥為姜黃素，輔料包括：油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質材料，其中，各組分的重量份數如下所示：姜黃素：0.05～7.5份；油相：10～40份；表面活性劑：30～60份；助表面活性劑：30～60份；葉酸脂質材料占表面活性劑重量的0.01％～3％。

所述油相選自：油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、Capryol?90或Labrafil?M1944?CS。

所述表面活性劑選自：Labrasol、Cremophor?EL、乳化劑OP或Tween80。

所述助表面活性劑選自：1，2-丙二醇、乙醇、PEG400或Plurol?Oleique?CC497。

所述葉酸脂質材料選自：葉酸-聚乙二醇-膽固醇半琥珀酸酯(FA-PEG-CHEMS)、葉酸-聚乙二醇-膽固醇(FA-PEG-Chol)或葉酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(FA-PEG-DSPE)。

所述結腸定位釋藥制劑的劑型為膠囊劑。

所述葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑的制備方法為：將油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質材料用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，形成空白自微乳濃縮液，然后加入姜黃素，充分攪拌溶解后，得姜黃素微乳濃縮液，將其裝入結腸溶膠囊中即為葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑。

本發明中，考慮到姜黃素在水中的溶解度很低，小于0.7μg/mL，故本發明將其制成自微乳制劑，由藥劑學中常用的油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，三者均可以提高姜黃素的溶解度。當三者以適當的比例混合時，在水中能夠自微乳化形成O/W型微乳，使得姜黃素的溶解度達到30～70mg/mL，使得溶解度增大40000倍以上。將自微乳制劑裝入結腸溶膠囊中，該膠囊在上消化道不被破壞，到達結腸后，膠囊被破壞，自微乳在結腸的蠕動下與結腸中的水形成100nm以下的微乳粒子，利用與結腸粘膜葉酸受體的結合作用，將藥物通過內吞作用進入體內，以促進藥物口服吸收。又由于結腸癌粘膜被破壞，癌變細胞暴露于結腸壁，通過癌變細胞表面過度表達的葉酸受體介導，使藥物從腸道中濃集并直接進入癌細胞，從而達到口服結腸癌細胞的靶向治療作用。

本發明的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，可有效提高姜黃的溶解度，提高其口服吸收利用度，且具有較強的靶向性，其具有制備方法簡單、成本低等優點。本發明合成了三種葉酸脂質材料FA-PEG-CHEMS、FA-PEG-Chol、FA-PEG-DSPE并將其加入到自微乳處方中以達到靶向葉酸受體的作用。本發明首次提出利用與結腸粘膜或結腸癌細胞葉酸受體的特異性親和力，制備口服結腸釋藥葉酸靶向的藥物載體并且首次將固體自微乳化制劑用于結腸給藥，促進難溶性藥物的結腸吸收。

附圖說明

圖1：姜黃素自微乳的透射電鏡圖片(120,000×)。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1：