[發明專利]一種氯亞鉑酸鉀的制備方法

無效

• 申請號: 201110218256.6
• 申請日: 2011-08-01
• 公開（公告）號: CN102390874A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 蘇曼;尚林峰;孫慶偉
• 申請（專利權）人: 山東鉑源化學有限公司
• 主分類號: C01G55/00
• 分類號: C01G55/00
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術領域

?本發明涉及醫藥中間體，是一種醫藥中間體氯亞鉑酸鉀的制備方法。

背景技術

氯亞鉑酸鉀是一種制備鉑類抗腫瘤藥物（如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑等）的重要的中間體。自1967年美國科學家Rosenberg發現順鉑具有抑制腫瘤細胞增長的活性以來，鉑類藥物在腫瘤治療中的研究與臨床應用取得了迅速的發展，鉑類抗腫瘤藥物以其抗腫瘤譜廣、抗腫瘤活性強、不良反應低等特點，已成為目前國際上公認的很多惡性腫瘤化療的一線用藥，該類藥物臨床用量逐年增加。為了降低患者的治療成本，各國均在積極生產鉑類抗腫瘤藥物。而已公開的鉑類藥物中的關鍵中間體氯亞鉑酸鉀的制備方法均存在不足：CN101279772b和JN03131529A公開的方法中分別采用鹽酸肼、雙鹽酸肼做還原劑；另有文獻報道采用水合肼或硫酸肼作為還原劑，而肼是具有遺傳毒性的物質，若在終產物鉑類藥物中有殘留，對人體毒害較大；同時，制備方法采用分步合成，需要2-3個反應器完成，即反應得到氯鉑酸鉀溶液后需經純化處理得到氯鉑酸鉀固體，再投入下一個反應容器進行還原反應，操作復雜，生產成本高，嚴重污染環境，在污染治理上需要較高的投資成本及運行成本。

發明內容

本發明的目的是提供一種氯亞鉑酸鉀的制備方法，用該方法制備的氯亞鉑酸鉀的成本低，污染低，操作簡單。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種氯亞鉑酸鉀的制備方法，包括下述步驟：

①將海綿鉑和王水置入反應器中，加熱到至100℃反應，制取氯鉑酸溶液；

②取10%草酸水溶液加入到步驟①中的氯鉑酸溶液中，還原生成氯亞鉑酸溶液；

③取氯化鉀飽和水溶液加入到步驟②中的氯亞鉑酸溶液中，生成氯亞鉑酸鉀；

步驟②中的反應溫度為50℃-60℃；步驟②中的反應溫度為50℃-60℃；

上述各步驟的反應均在同一反應器中進行，其中鉑：王水：草酸：氯化鉀的重量比為1：8-10：0.64-0.66：0.76-0.8。

所述的一種氯亞鉑酸鉀的制備方法，具體步驟如下：

①取1000克海綿鉑分5次緩慢加入到9000克王水中，每次加入200克，10分鐘內加完，然后加熱至100℃反應，鉑全部反應溶解后，將所得溶液濃縮到有晶體析出，再滴加濃鹽酸（濃度為37.5%）至體系不再有棕色氣體冒出為止，再濃縮反應液至有晶體析出，然后滴加純化水趕酸，得到氯鉑酸溶液；

②取草酸655克配成10%的水溶液，將10%草酸水溶液在50℃-60℃、攪拌下1小時內滴加到步驟①中得到的氯鉑酸溶液中，滴加完后繼續攪拌反應3小時，濃縮反應液至原體積的一半，得到氯亞鉑酸溶液；

③取氯化鉀770克，配制成飽和水溶液，將氯化鉀飽和水溶液在40℃-50℃、攪拌下滴加到步驟②中的氯亞鉑酸溶液中，滴完后繼續反應1小時，使反應完全；然后濃縮反應液至原體積的三分之一，降溫至常溫，再滴加濃縮后反應液體積2倍量的乙醇，析出晶體，降溫至0-5℃，過濾，再用濃縮后反應液體積0.3倍量的冰乙醇洗濾餅，真空干燥后，得到氯亞鉑酸鉀2053克。

本發明的制備方法是針對現有技術的不足做出的新的技術方案。本發明的制備方法與現有的將海綿鉑和王水反應生成氯鉑酸、加入氯化鉀生成氯鉑酸鉀、再用鹽酸肼或雙鹽酸肼或水合肼或硫酸肼還原生成氯亞鉑酸鉀的方法是完全不同的，現有技術需要將氯鉑酸鉀純化出來后，再還原成氯亞鉑酸鉀，而本發明的制備方法則是以海綿鉑為起始原料，在一個反應器內將該方法中所用的原料、還原劑等物料全部在該反應器內生成最終產品。本發明所述的制備方法徹底避免了生產過程中因轉移、純化物料造成的諸如產品損失、操作安全性低、污染嚴重等不足，設備投資少，大幅降低了生產成本，對生產環境無污染，并且生產過程的污染排放極低；本發明的制備方法選用的還原劑為草酸，徹底避免了終產物鉑類抗腫瘤藥物中肼的殘留，降低了對人體的損害；另外草酸為溫和性還原劑，反應易于控制；用本發明的方法制備的氯亞鉑酸鉀產品收率高達96%以上。

具體實施方式

本發明所述氯亞鉑酸鉀的制備方法的化學反應過程為：將海綿鉑與王水反應生成氯鉑酸，再用草酸還原生成氯亞鉑酸，然后與氯化鉀反應生成氯亞鉑酸鉀：

3Pt?+?4HNO₃?+?18HCl?=?3H₂PtCl₆?+?4NO↑?+?8H₂O