[發明專利]一種纈沙坦膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201110218105.0
• 申請日: 2011-08-01
• 公開（公告）號: CN102266307A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 馬鷹軍;鐘正明;王小樹;羅韜
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/41;A61K47/38;A61P9/12
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種纈沙坦膠囊及其制備方法。

背景技術

纈沙坦是一種非肽類的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，由瑞士諾華公司開發成功后，首先在德國上市。1996年12月獲得美國FDA批準，1997年在美國上市，商品名為“Diovan”，1998年諾華公司的纈沙坦在中國獲得注冊，商品名為“代文”。在纈沙坦上市后，諾華公司又開發了纈沙坦復方制劑。1997年10月，纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑研制成功后，獲得FDA批準上市，商品名為“CoDiovan”(復代文)；2006年，新開發的纈沙坦/氨氯地平復方制劑也獲準上市。

纈沙坦，中文化學名：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，結構式如下：

纈沙坦是一種堆密度極小且在水中難溶的藥物，采用常規方法制備的片子的溶出均不理想。藥學上，為了加快溶出，通常需要減小原料粒徑和加入大量的崩解劑，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。

崩解劑通常指能使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的物質，從而使活性成分迅速溶解吸收，發揮作用。這類物質大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實現片劑的崩解。

由于崩解劑本身極易吸濕，在片劑中加入大量崩解劑會導致片劑容易吸濕，在儲存過程中水分含量升高，而纈沙坦原料遇水后發粘，導致硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢。因而成品布容易貯存。將原研片代文(諾華)在60℃，90％相對濕度條件下放置10天，或在40℃，75％相對濕度下放置3個月發現，片子變得很硬，無法崩解。

中國專利申請CN1636561A，申請人Novartis，公開了含有30％以上的微晶纖維素和2～13％的交聯聚維酮的纈沙坦制劑的組成。然而為保證產品的溶出速率，不能使用低劑量的交聯聚維酮，例如在其實施例中，崩解劑交聯聚維酮的最小比例為9.4％(不計包衣增重或膠囊殼重)，由于交聯聚維酮本身引濕性強，如果占制劑中的比例很大，會使產品在長期貯存中水分增長很快，導致崩解減緩，溶出不合格。

歐洲專利EP1994926A1公開了含有20～34％的纈沙坦的藥物制劑，其中微晶纖維素和部分預膠化淀粉的比例在1∶1～5∶1。由于纈沙坦常被大規格給藥，如160mg和320mg，處方中纈沙坦比例較小，必然會導致制劑的總重增加，片形較大，不方便患者服用。

國際專利申請WO5089720公開了含有至少兩種崩解劑的纈沙坦和(或)氫氯噻嗪片。但在其公開的實施例中大多含有3種崩解劑，且崩解劑總重占片劑總中重量的45％以上。如此高比例的崩解劑含量必然導致產品的吸濕性較大，在儲存過程中片劑容易吸濕，如前文所述，片劑吸濕后，纈沙坦原料遇水發粘，導致硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢。所以該技術也不利于保證纈沙坦制劑產品的溶出穩定性，而且高比例的崩解劑用量必然導致制劑產品的重量增加，片形變大，不方便患者服用。比如其實施例中320mg片劑的重量高達1100mg。

中國專利申請CN101829111A公開了一種含有纈沙坦的藥物制劑。其至少包括作為活性成分的纈沙坦或其藥學上可接受的鹽，和至少兩種崩解劑，兩種崩解劑的比例介于1∶2-2∶1之間。本發明還涉及上述纈沙坦制劑的制備方法，首先將纈沙坦或其藥學上可接受的鹽通過輥壓法進行制粒，再和至少兩種崩解劑，及其他藥用輔料混合，再進行壓片或者填充膠囊。本發明采用兩種或兩種以上的崩解劑，使得產品具有較好的穩定性，確保產品經過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產品的溶出仍然合格。

可見，現有技術通常通過增大崩解劑的用量或增加崩解劑的種類來提高纈沙坦的溶出。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種纈沙坦膠囊，該膠囊僅僅使用一種崩解劑，不僅使得產品具有較好的穩定性，確保產品經過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

本發明的第二目的在于提供所述纈沙坦膠囊的制備方法，其制備工藝簡單、方便、可行、重現性好，該組合物具有較強的實用性。

為實現上述第一目的，本發明采用如下技術方案：

一種纈沙坦膠囊，其中，所述的纈沙坦膠囊由如下組分組成：