[發明專利]以鵝去氧膽酸為原料生產高純度熊去氧膽酸

無效

• 申請號: 201110217907.X
• 申請日: 2011-08-01
• 公開（公告）號: CN102911235A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 胡祥正;劉安軍
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P1/16
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技術領域

熊去氧膽酸是重要的醫藥原料，也是臨床上治療膽固醇型膽結石疾病應用最廣泛的藥物。本發明涉及以鵝去氧膽酸為原料生產高純度熊去氧膽酸方法。

背景技術

鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic?acid，簡稱CDCA)化學名為3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量392.58。是1848年首次從鵝膽汁中提取得到的。鵝去氧膽酸具有溶解膽結石的能力和其它藥學功能，自上世紀七十年代以來，在臨床上被用作治療膽結石的藥物，但其副作用較強。后來的研究發現，在溶解膽結石方面，鵝去氧膽酸的同分異構體熊去氧膽酸的臨床應用效果更好，且沒有副作用。目前，在膽固醇型膽結石疾病的治療方面，熊去氧膽酸是臨床應用最廣泛的一種藥物。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic?acid，簡稱UDCA)化學名為3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，分子式C₂₄H₄₉O₄，分子量為392.58，為白色或微黃色粉末，易溶于乙醇，冰乙酸，稍溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚和水。熊去氧膽酸是1920年首先從熊膽汁中發現，1927年Shoda從熊膽汁中分離得到晶體，1937年確定其化學結構。

天然熊去氧膽酸來源于熊膽汁，隨著臨床應用的需求量不斷增加，天然熊去氧膽酸遠遠不能滿足市場需求。殺熊取膽被國家明令禁止，因此，通過化學合成方法獲得熊去氧膽酸變得越來越重要。最初，人們成功以膽酸、去氧膽酸等為原料，合成了熊去氧膽酸，但此種方法反應步驟多，工藝復雜，產率低，很難進行產業化大規模生產。近年，研究者們發現，以鵝去氧膽酸為原料，進行化學合成熊去氧膽酸工藝過程大大簡化。

鵝去氧膽酸是雞、鴨與鵝等家禽膽汁的主要成份，可以直接從鴨、鵝與雞的膽汁中提取得到，生產工藝成熟，價格低廉。以鵝去氧膽酸為原料生產熊去氧膽酸，可以創造明顯的經濟效益和社會價值。本專利報道以鵝去氧膽酸為原料生產熊去氧膽酸的方法。本發明方法所制得的熊去氧膽酸產品能夠用于制備溶解膽結石藥物或其它藥物中間體。

發明內容

本發明涉及以鵝去氧膽酸為原料生產熊去氧膽酸的方法。鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸是同分異構體，應用通常的重結晶、色譜分離等方法是無法將它們分離開的。將鵝去氧膽酸轉化為熊去氧膽酸的方法包括A.鵝去氧膽酸選擇氧化為7-O-石膽酸；B.7-O-石膽酸還原為熊去氧膽酸；C.熊去氧膽酸精制三個步驟。鵝去氧膽酸選擇氧化步驟中，應用NBS等弱氧化劑可以將鵝去氧膽酸完全轉化為為7-O-石膽酸；7-O-石膽酸還原步驟中，沒有還原劑能夠將7-O-石膽酸完全轉化為熊去氧膽酸，還原得到的熊去氧膽酸產物中總含有10％～40％的鵝去氧膽酸。為了除去熊去氧膽酸中的鵝去氧膽酸，通常應用的純化方法難以實現。我們發現一些熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的含硅衍生物能夠在相同的條件下生成，也容易在酸性或堿性條件下水解脫去，且它們在許多有機溶劑中的溶解度有較大差別。因此，應用此性質可以除去熊去氧膽酸中的鵝去氧膽酸。

本發明涉及的熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的含硅衍生物如式(1)所示(式中的X可以是含有1～6個碳原子的烷基，芳香烷基等，R可以是含有1～5個碳原子的烷基等)，可以通過熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸在有機溶劑中與合適的硅化劑反應得到。這里應用的硅化劑可以是二取代或三取代的烷基硅鹵化物、二取代或三取代的硅脲或二烷基硅酰胺等。

反應過程中應用的有機溶劑可以是苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃等。

式(1)

式(1)所示的熊去氧膽酸含硅衍生物在有機溶劑中能夠以沉淀形式析出，通過過濾得到。而式(1)所示的鵝去氧膽酸含硅衍生物在有機溶劑中溶解度較大，不能從溶液中析出，從而與熊去氧膽酸分離開來。

將式(1)所示的熊去氧膽酸含硅衍生物在水溶液中與酸反應，可以脫去硅，生成熊去氧膽酸。鵝去氧膽酸含硅衍生物與酸反應后釋放出鵝去氧膽酸，可以回收再應用。

具體實施步驟：

將含有15％～25％鵝去氧膽酸的熊去氧膽酸50g放入400mL干燥的乙酸乙酯中，攪拌均勻后，向其中加入50mL三甲基氯硅烷，將混合物慢慢加熱到沸騰，并保持微沸1h，這時冷卻到0℃，待沉淀不增加，過濾收集沉淀。得熊去氧膽酸三甲基氯硅烷衍生物，m.p.：126℃，[α]_D＝49.3°(1％二氧六環)。

將得到的熊去氧膽酸三甲基氯硅烷衍生物加到150mL?5％的鹽酸溶液中，攪拌得懸濁液；將此懸濁液加熱到45～50℃，并保持這個溫度10min.，冷卻到0℃；過濾，收集沉淀，用水洗到中性，干燥，用乙酸乙酯重結晶。m.p.：204～205℃，[α]_D＝59.8～60.2°(1％，乙醇)。