[發(fā)明專(zhuān)利]芳基取代查爾酮類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110217094.4
• 申請(qǐng)日: 2011-07-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102344351A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卜憲章;左應(yīng)林;杜軍;溫格斯;周斌華;商娜娜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C49/84
• 分類(lèi)號(hào): C07C49/84;C07C45/68;C07C225/22;C07C221/00;C07D213/61;A61K31/4418;A61K31/136;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域，具體涉及一種芳基取代查爾酮類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

查爾酮類(lèi)化合物廣泛存在于自然界中，其基本骨架結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙烯酮。目前研究發(fā)現(xiàn)在基本骨架結(jié)構(gòu)上引入各種取代基，能夠使查爾酮類(lèi)化合物表現(xiàn)出新的生理和藥物活性。已有關(guān)于查爾酮類(lèi)化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光學(xué)記錄材料、抗抑郁藥、農(nóng)藥、抗腫瘤等。如中國(guó)專(zhuān)利CN200710037570.8公開(kāi)了一類(lèi)型的具有抑制腫瘤或抑制細(xì)胞過(guò)度增殖功效的查爾酮類(lèi)化合物。

聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)是存在于天然產(chǎn)物中的一種藥效基團(tuán)(如聯(lián)苯雙酯)，已有多種含聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)抗腫瘤化合物見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

秋水仙堿是一種抑制微管蛋白聚集，引起腫瘤細(xì)胞G2/M期周期阻滯的天然產(chǎn)物，具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，對(duì)其空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析表明，其為一種“V”字形構(gòu)象。具有類(lèi)似作用的抗腫瘤天然產(chǎn)物還有CA4等，它們均具有“V”字型構(gòu)象，已有多種模擬此特殊構(gòu)象設(shè)計(jì)合成的抗腫瘤化合物見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

但是目前的查爾酮類(lèi)化合物的抗腫瘤活性仍然較低，我們希望通過(guò)對(duì)查爾酮骨架上引入芳基，改變其中的空間構(gòu)像，設(shè)計(jì)出一種“融合形”分子，并使此類(lèi)分子呈現(xiàn)出一種“V”字形空間構(gòu)象，從而獲得一類(lèi)合成簡(jiǎn)單，具有優(yōu)異抗腫瘤活性的查爾酮類(lèi)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種芳基取代查爾酮類(lèi)化合物，該化合物具有高的抗腫瘤活性，可以應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述芳基取代查爾酮類(lèi)化合物的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述芳基取代查爾酮類(lèi)化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的通過(guò)如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

芳基取代查爾酮類(lèi)化合物，具有如式(I)或式(II)所示結(jié)構(gòu)：

其中，R₁、R₂、R₄、R₅為芳香系基團(tuán)或含取代基的芳香系基團(tuán)，所述芳香系基團(tuán)為苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基或吡咯基，所述取代基為羥基、甲氧基、乙氧基、甲基，乙基，三氟甲基，鹵素，氨基，甲胺基或二甲胺基中的任意一種或幾種；R₃選自氫、氨基或-NHCOCH₃。

作為一種優(yōu)選方案，所述芳香系基團(tuán)優(yōu)選為苯基。

作為一種優(yōu)選方案，所述鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴；作為一種更優(yōu)選方案，所述鹵素更優(yōu)選為氟。

作為一種優(yōu)選方案，式(I)中，所述R₄優(yōu)選為溴、氯、甲氧基和/或羥基取代的苯環(huán)，所述R₅優(yōu)選為氟取代的苯環(huán)。

作為一種優(yōu)選方案，式(II)中，R₁優(yōu)選為呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或由氟、溴、甲氧基和/或羥基取代的苯環(huán)，R₂優(yōu)選為氟或甲氧基取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)。

所述芳基取代查爾酮類(lèi)化合物的制備方法，主要包括查爾酮結(jié)構(gòu)的形成及取代芳環(huán)引入兩部分，以式(I)或式(II)化合物中R₃＝H時(shí)為例，具體包括如下步驟：

以鄰溴苯乙酮或間溴苯乙酮為原料，在氫氧化鉀乙醇溶液中與由R₁或R₄取代的甲醛反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物A，所述中間產(chǎn)物A在鈀催化劑、堿溶液、溶劑存在下與R₂或R₅取代的硼酸微波加熱反應(yīng)，得到式(I)或式(II)產(chǎn)物；

其中，X＝R₁或R₄，Y＝R₂或R₅

或以鄰溴苯乙酮或間溴苯乙酮為原料，在鈀催化劑、堿溶液、溶劑存在下與R₂或R₅取代的硼酸微波加熱反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物B，所述中間產(chǎn)物B在氫氧化鉀乙醇溶液中與由R₁或R₄取代的甲醛反應(yīng)，得到式(I)或式(II)產(chǎn)物。

其中，X＝R₁或R₄，Y＝R₂或R₅

本發(fā)明也可以選用鄰乙酮基苯硼酸或間乙酮基苯硼酸為原料進(jìn)行制備，也是包括查爾酮結(jié)構(gòu)的形成及取代芳環(huán)引入兩部分，具體包括如下步驟：