[發明專利]5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法

無效

• 申請號: 201110216668.6
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102321016A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 張大同;霍領雁
• 申請（專利權）人: 山東輕工業學院
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 苗奎

技術領域

本發明涉及一種5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法，屬于化學技術領域。

背景技術

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯(Methyl?5-bromo-2-hydroxyisonicotinate)是一種重要的醫藥中間體，但其合成方法未見文獻報道。我們提供了一種由2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進行重氮化水解制備5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的方法。現有技術的合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法是以2-氨基-異煙酸甲酯為原料經溴代合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，如：WO2007/11326國際公布的專利申請中公開了用N-溴代丁二酰亞胺(N-bromosuccinimide，NBS)作為溴化劑合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法，產物的粗收率為35％。美國專利US2006/84802中采用了以溴素為溴化劑的方式合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，經硅膠柱分離后產物收率為23％。在專利CN?101863830A中，以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經四步反應合成了2-氨基-5-溴異煙酸，總收率僅為15.7％。

上述2-氨基-5-溴異煙酸酯的制備方法存在收率低，產物不易純化的缺點，難于實現大規模工業化生產。依據現有技術的相關收率，如果對2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進行重氮化水解合成5-溴-2-羥基異煙酸甲酯，可預計5-溴-2-羥基異煙酸的總收率會更低。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種操作易于實現、收率高、有潛在的工業應用價值的5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法。

本發明5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的結構如下式1：

本發明5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法，步驟如下：

(1)按體積比2～1.5∶1將濃硫酸滴加到質量分數為30％的雙氧水中，滴加過程中控制溫度小于等于20℃，滴加完畢后冷卻至5℃，得濃硫酸和雙氧水的混合液；

將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸，再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液，反應完畢，將反應液倒入冰水混合物中，調節pH至7～8，抽濾，濾餅水洗，烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；

(2)將步驟(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中，再加入重鉻酸鈉，室溫攪拌，反應完畢后倒入碎冰中，抽濾，濾餅以水洗滌，烘干；濾液用氯仿萃取，干燥，減壓蒸干，與濾餅合并，制得5-溴-2-硝基異煙酸；

(3)將步驟(2)得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中，滴加氯化亞砜，回流反應，蒸除大部分甲醇，冷卻，加水，調節pH至7～8，乙酸乙酯萃水層，干燥，濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯；

(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步驟(3)得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，保溫反應；反應完畢，冷卻，抽濾，濾液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得粗品；將此粗品溶于氯仿中，用酸液洗兩次，合并水層，水層用堿液調節pH至5～8，氯仿萃水層，氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯；

(5)將步驟(4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌，反應完畢，抽濾，濾液調至中性，氯仿萃取，氯仿層干燥濃縮；濃縮物與濾餅合并為粗品；粗品過硅膠濾墊，濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯。

以上所述的濃硫酸濃度質量分數為97％-99％，稀硫酸濃度質量分數為8％-9％。

下面結合各步的反應式對本發明做進-步詳細說明：

以上步驟(1)中，2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶和雙氧水的摩爾比為1∶10～30，優選1∶18。濃硫酸和雙氧水的混合液滴入2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶硫酸溶液的溫度控制在0～15℃。

以上步驟(2)中，5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶和重鉻酸鈉的摩爾比為1∶1～4，優選1∶2.5。反應溫度為0～40℃，反應時間為3～10小時。

以上步驟(3)中，5-溴-2-硝基異煙酸，甲醇和氯化亞砜的摩爾比為1∶(15～40)∶(1～3)，優選1∶24∶1.6；反應溫度為0～25℃，反應時間為1～5小時。

以上步驟(4)中，5-溴-2-硝基異煙酸甲酯與還原鐵粉的摩爾比為1∶1～6，反應溫度為60～80℃，反應時間為2～6小時；粗品精制時水層用堿調節pH值，優選pH＝6。

以上步驟(5)中，2-氨基-5-溴異煙酸甲酯與亞硝酸鈉的摩爾比為1∶1～10，反應溫度為0～40℃，反應時間為1～5小時。