[發明專利]5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法

無效

• 申請號: 201110216668.6
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102321016A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 張大同;霍領雁
• 申請（專利權）人: 山東輕工業學院
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 苗奎

1.5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的制備方法，步驟如下：

(1)按體積比2～1.5∶1將濃硫酸滴加到質量分數為30％的雙氧水中，滴加過程中控制溫度小于等于20℃，滴加完畢后冷卻至5℃，得濃硫酸和雙氧水的混合液；

將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸，再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液，反應完畢，將反應液倒入冰水混合物中，調節pH至7～8，抽濾，濾餅水洗，烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；

(2)將步驟(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中，再加入重鉻酸鈉，室溫攪拌，反應完畢后倒入碎冰中，抽濾，濾餅以水洗滌，烘干；濾液用氯仿萃取，干燥，減壓蒸干，與濾餅合并，制得5-溴-2-硝基異煙酸；

(3)將步驟(2)得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中，滴加氯化亞砜，回流反應，蒸除大部分甲醇，冷卻，加水，調節pH至7～8，乙酸乙酯萃水層，干燥，濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯；

(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步驟(3)得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，保溫反應；反應完畢，冷卻，抽濾，濾液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得粗品；將此粗品溶于氯仿中，用酸液洗兩次，合并水層，水層用堿液調節pH至5～8，氯仿萃水層，氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯；

(5)將步驟(4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌，反應完畢，抽濾，濾液調至中性，氯仿萃取，氯仿層干燥濃縮；濃縮物與濾餅合并為粗品；粗品過硅膠濾墊，濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯；

以上所述的濃硫酸濃度質量分數為97％-99％，稀硫酸濃度質量分數為8％-9％。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶和雙氧水的摩爾比為1∶10～30，優選1∶18；濃硫酸和雙氧水的混合液滴入2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶硫酸溶液的溫度控制在0～15℃。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶和重鉻酸鈉的摩爾比為1∶1～4，優選1∶2.5；反應溫度為0～40℃，反應時間為3～10小時。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，5-溴-2-硝基異煙酸，甲醇和氯化亞砜的摩爾比為1∶(15～40)∶(1～3)，優選1∶24∶1.6；反應溫度為0～25℃，反應時間為1～5小時。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，5-溴-2-硝基異煙酸甲酯與還原鐵粉的摩爾比為1∶1～6，反應溫度為60～80℃，反應時間為2～6小時；粗品精制時水層用堿調節pH值，優選pH＝6。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，2-氨基-5-溴異煙酸甲酯與亞硝酸鈉的摩爾比為1∶1～10，反應溫度為0～40℃，反應時間為1～5小時。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下：

(1)將1500ml濃硫酸緩慢滴加到裝有750ml質量分數為30％的雙氧水的5L的錐形瓶中，滴加過程中控制溫度小于等于20℃，滴加完畢后冷卻至5℃備用；將0.535mol?2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶加到2550ml濃硫酸中，降溫至零度；將上一步制備的備用液緩慢滴加到混合液中，控制溫度在5℃15℃，滴完控溫5℃15℃攪拌30分鐘，然后室溫反應3小時；反應完畢后，將反應液倒入冰水混合物中，用NaOH溶液調節pH至7～8，析出大量淡黃色固體，抽濾，濾餅用少量水洗；45℃烘干得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶104.6g；

(2)將0.461mol?5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于1.5L濃硫酸中，冰水浴，緩慢加入1.164mol?Na₂Cr₂O₇·2H₂O，加畢，室溫攪拌6小時，倒入2千克碎冰中，有固體析出，抽濾，濾餅以少量水洗滌，70℃烘干得5-溴-2-硝基異煙酸71g，淡黃色固體；濾液用2L氯仿萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得5-溴-2-硝基異煙酸14.4g，合并收率75％；

(3)將0.344mol?5-溴-2-硝基異煙酸溶于340ml甲醇，控溫≤28℃，將40ml氯化亞砜于恒壓滴液漏斗中緩慢滴入，控溫≤25℃，加畢后回流反應2.5小時；反應完畢后，蒸除大部分甲醇，冷卻，加入1L水，稀氫氧化鈉溶液調節pH至7～8，200ml乙酸乙酯萃水層2次，合并乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得土黃色固體77g，為5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，收率85％；

(4)在1L的四口瓶中加入85ml水，加入1.209mol還原鐵粉，N₂保護條件下加熱至70℃加入35ml冰醋酸，70℃保溫活化30分鐘后加入140ml乙醇，升溫至75～80℃，分批加入0.285mol?5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，加完后75～80℃保溫反應4小時，冷卻，過濾，濾液減壓蒸除大部分乙醇，濾餅用150ml氯仿洗兩次，合并濾液和洗液，依次用水、飽和碳酸氫鈉、水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃綠色固體58.3g；將此粗品溶于100ml氯仿中，用1N鹽酸洗2次，水層用碳酸氫鈉固體調節pH至6，再用氯仿萃3次，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得淡黃色2-氨基-5-溴異煙酸酯固體52.8g，收率80％；

(5)將0.216mol?2-氨基-5-溴異煙酸酯加入到裝有875ml質量分數為9％的稀硫酸和1千克碎冰的三口瓶中，冰浴降溫至0℃左右，攪拌下緩慢滴入1.710mol亞硝酸鈉水溶液175ml，20℃下攪拌反應2小時，抽濾，濾餅水洗一次，合并濾液和洗液調節PH至6～7，用氯仿萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮；濾液濃縮物與濾餅合并為5-溴-2-羥基異煙酸甲酯粗品；將產物溶于氯仿，用硅膠濾墊過濾，氯仿洗脫，用體積比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1的薄層色譜法檢查直至濾液中無產物，減壓濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯45.5g，黃色固體，產率91％；

以上所述的濃硫酸濃度質量分數為98～98.5％，稀硫酸濃度質量分數為9％。