[發(fā)明專利]一種伊班膦酸鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110215751.1
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102898466A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙俊;宗在偉;李謝
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38;A61P7/00;A61P19/10
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物合成的方法，具體來說是一種伊班膦酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)

伊班膦酸鈉（Ibandronate?Sodium）是繼阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉、氯屈膦酸鈉和伊替膦酸鈉之后的新一代雙膦酸鹽類藥物，化學(xué)名為：[1-羥基-3-（N-甲基-N-戊胺基）亞丙基]雙膦酸單鈉鹽一水合物，其結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂·H?₂O?

分子量：359.23

伊班膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽類藥物，是Hoffmamn-La?Roche公司開發(fā)的抗骨重吸收劑，1996年首次在德國和奧地利上市，臨床主要用于治療伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。伊班膦酸鈉能特異性作用于骨組織，抑制破骨細胞活性，并誘導(dǎo)破骨細胞凋亡。同時它還能抑制腫瘤細胞內(nèi)分泌活動，并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，與化療藥物合用會產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。伊班膦酸鈉作為最新一代雙膦酸鹽類藥物，臨床上具有抗骨吸收作用強，毒副作用更小，臨床應(yīng)用更為方便及療效持續(xù)時間長等諸多優(yōu)勢。

雖然伊班膦酸鈉的制備方法報道較多，如：?US4942157、US7214818、EP0402152、WO03/097655、WO06/045578、WO08/014510、WO08/035367、WO08/058722、WO08/125483、WO09/093258、CN101048165、CN101279985、CN101679465、CN101863919，其公開的合成路徑均為：

無論采用上述哪種制備方法，原料中的氯化物和亞磷酸鹽都會殘留在產(chǎn)品中。一般來說采用上述方法制備的伊班膦酸鈉中，氯化物含量在0.1~0.5%之間、亞磷酸鹽含量在0.5~1.0%之間，氣相檢測有機殘留超標(biāo)，導(dǎo)致產(chǎn)品純度不高，質(zhì)量不夠穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量很難符合注射劑原料藥的要求。如果不能將殘留物降低到一定的標(biāo)準(zhǔn)，使用雜質(zhì)較高的原料藥制成注射劑，勢必會給患者帶來嚴重的不良反應(yīng)。所以伊班膦酸鈉原料藥中氯化物和亞磷酸鹽為主要的雜質(zhì)控制指標(biāo)之一，一般要求伊班膦酸鈉原料藥中氯化物含量低于0.03%、亞磷酸鹽含量低于0.2%。現(xiàn)有技術(shù)中為了減少氯化物和亞磷酸鹽的殘留，常常采用多次精制終產(chǎn)品的方法，導(dǎo)致產(chǎn)品總收率低，生產(chǎn)周期長；同時由于大量使用溶劑，危害操作人員健康，影響環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有伊班膦酸鈉制備方法制得的伊班膦酸鈉中氯化物及亞磷酸鹽量高的不足之處，提供一種含氯化物及亞磷酸鹽量極低的伊班膦酸鈉的制備方法，

包含以下步驟：

（1）伊班膦酸制備，

由原料3-（N-甲基正戊胺基）丙酸鹽酸鹽、三氯化磷、亞磷酸按照反應(yīng)摩爾比1:2.5:2.5，在氯苯溶劑中反應(yīng)，其中3-（N-甲基正戊胺基）丙酸鹽酸鹽在氯苯中濃度為0.1~0.3克/毫升；

棄上層清液，加入氯苯體積2～4倍的0.1mol/L鹽酸溶液在80~100℃溫度下攪拌反應(yīng)6~12小時，過濾，濾液減壓濃縮；

加純化水溶解濃縮物，加入萃取劑萃取，靜置、分層，棄去上面的有機層，將下面的水層溶液濃縮得到伊班磷酸；其中加入的純化水與前述操作中鹽酸溶液體積比為1:3~1:5，加入萃取劑與純化水體積為1:1~4:1；

（2）伊班磷酸鈉制備，

將上述步驟得到的伊班磷酸加純化水溶解后用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH4.0~4.8，滴加析晶溶劑，析晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉；其中加入純化水與原料3-（N-甲基正戊胺基）丙酸鹽酸鹽的質(zhì)量比為3:1~5:1；所述加入析晶溶劑與純化水體積比為1:1～3:1。

同時本發(fā)明公開了前述步驟中萃取劑的優(yōu)選為石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、乙醚、丙醚、異丙醚中的一種。

本發(fā)明還進一步公開所述的萃取劑為石油醚和正己烷中的一種。

同時，本發(fā)明還進一步公開了前述制備步驟中是喲的析晶溶劑為四氫呋喃或者為乙二醇二甲醚。

同時，本發(fā)明還公開了所述原料3-（N-甲基正戊胺基）丙酸鹽酸鹽、三氯化磷、亞磷酸在氯苯溶劑中的反應(yīng)條件為80~100℃、反應(yīng)6~12小時。所述加入氯苯體積2～4倍的0.1mol/L鹽酸溶液攪拌反應(yīng)的反應(yīng)條件為80~100℃、反應(yīng)6~12小時。