[發明專利]一種頭孢替唑鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201110214204.1
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN102219795A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 吳志軍;王威;楊新春;陶樹青
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種抗菌藥物頭孢替唑鈉的新的制備方法。

背景技術

頭孢替唑鈉，英文名稱：Ceftezole?Sodium

化學名稱：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。結構式為：

頭孢替唑鈉為具有抗菌活性的頭孢菌素類衍生物，作用機制為抑制細菌細胞壁的合成而發揮其抗菌活性。對革蘭陽性菌，尤其是球菌，包括產青霉素酶和不產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉桿菌、炭疽桿菌皆比較敏感。對某些革蘭陰性菌呈中度敏感，如大腸桿菌、克雷白菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌等。

研究結果表明：“頭孢替唑口服不能被胃腸道吸收，肌內注射1g，Tmax≥25分鐘，Cmax為43ug/ml，t1/2為1.5小時。靜脈注射1g，15分鐘后Cmax約為74ug/ml，t1/2為0.41小時。本品主要在肝臟代謝，給藥量的80％以上由尿排泄。”。

現有制備頭孢替唑鈉的方法很多，如中國專利：CN101735250A和CN101544659A，以上方法工藝復雜，操作困難，收率不高，污染環境。

為此本發明對現有技術進行了改進，找到一種新的頭孢替唑鈉的制備方法。

發明內容：

本發明提供一種新的頭孢替唑鈉的制備方法，該方法經過以下步驟：

步驟1，TZT的合成

去甲噻二唑和7-ACA反應得到TZT，

步驟2，酸酐的合成

酸酐

四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐，

步驟3，頭孢替唑的合成

TZT和酸酐反應得到頭孢替唑，

步驟4，頭孢替唑鈉的合成

頭孢替唑和鈉鹽反應得到頭孢替唑鈉，

工藝過程如下：

1、TZT的合成

2、酸酐制備、

3、頭孢替唑酸合成

4、頭孢替唑鈉合成

優選的，本發明的方法如下：

步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成

向反應釜內加乙腈，三氟化硼乙腈絡合物，攪拌條件下加入去甲噻二唑，7-ACA，于40℃±5℃反應60分鐘，將水加入到縮合液中，攪拌60分鐘，滴加Na₂CO₃溶液至pH＝3.5，抽濾，洗滌干燥得Ⅱ。

步驟2，酸酐制備

向反應釜中加入二氯甲烷，加入四氮唑乙酸，用液氮冷卻到-10℃，攪拌狀態下在10分鐘內滴加三乙胺，攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，降溫到-35±5℃，加入吡啶和特戊酰氯，在-20±2℃溫度下反應50分鐘，然后降溫至-30℃備用。

步驟3，頭孢替唑酸合成

向酸酐反應釜中加入二氯甲烷，攪拌狀態下加入Ⅱ，然后在20-30分鐘滴加三乙胺，在-20±2℃反應90分鐘。攪拌下將水加入反應釜中，保持罐內溫度25±2℃，攪拌15分鐘，靜止15分鐘。分層，水相加活性碳，攪拌脫色30分鐘，過濾進入反應釜中，用鹽酸調pH＝2.0±0.2，降溫至10±2℃，用水和乙醇洗滌，分離得頭孢替唑酸。

步驟4，頭孢替唑鈉合成

向反應釜內加入水，將頭孢替唑加到反應釜內，保持溫度在25±2℃，滴加醋酸鈉溶液，控制pH值在5.9±0.2之間，使溶液澄清，加入亞硫酸氫鈉和EDTA，攪拌30分鐘，滴加無水乙醇，溫度保持在10±2℃，滴加時間控制在150分鐘，過濾干燥，得白色晶體。

和現有技術相比，本發明的優點在于：

1、本發明在頭孢替唑酸的合成過程中采用“一鍋法”工藝，對于頭孢替唑酸可以從相對簡單易的四氮唑乙酸出發，不經中間體的分離，直接獲得結構復雜的頭孢替唑酸，工藝具有收率高、純度高、成本低的特點。

2、使用酸酐工藝，反應條件溫和，周期短，純度高，。

3、使用醋酸鈉成鹽，反應條件溫和，總收率高、純度高。

頭孢替唑鈉收率計算方法＝頭孢替唑鈉/7-ACA。

4、全過程收率高，總收率達到114％。

5、成本低，使用便宜的設備和原料如：醋酸鈉和碳酸鈉為原料。

具體實施方式：

以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。

實施例1

步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成