[發明專利]一種頭孢替唑鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201110214204.1
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN102219795A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 吳志軍;王威;楊新春;陶樹青
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種頭孢替唑鈉的制備方法，該方法經過以下步驟：

步驟1，TZT的合成

去甲噻二唑和7-ACA反應得到TZT，

步驟2，酸酐的合成

四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐，

步驟3，頭孢替唑的合成

TZT和酸酐反應得到頭孢替唑，

步驟4，頭孢替唑鈉的合成

頭孢替唑和鈉鹽反應得到頭孢替唑鈉。

2.根據權利要求1的制備方法，該方法經過以下步驟：

步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成

向反應釜內加乙腈，三氟化硼乙腈絡合物，攪拌條件下加入去甲噻二唑，7-ACA，于40℃±5℃反應60分鐘，將水加入到縮合液中，攪拌60分鐘，滴加Na₂CO₃溶液至pH＝3.5，抽濾，洗滌干燥得Ⅱ，

步驟2，酸酐制備

向反應釜中加入二氯甲烷，加入四氮唑乙酸，用液氮冷卻到-10℃，攪拌狀態下在10分鐘內滴加三乙胺，攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，降溫到-35±5℃，加入吡啶和特戊酰氯，在-20±2℃溫度下反應50分鐘，然后降溫至-30℃備用；

步驟3，頭孢替唑酸合成

向酸酐反應釜中加入二氯甲烷，攪拌狀態下加入Ⅱ，然后在20-30分鐘滴加三乙胺，在-20±2℃反應90分鐘，攪拌下將水加入反應釜中，保持罐內溫度25±2℃，攪拌15分鐘，靜止15分鐘，分層，水相加活性碳，攪拌脫色30分鐘，過濾進入反應釜中，用鹽酸調pH＝2.0±0.2，降溫至10±2℃，用水和乙醇洗滌，分離得頭孢替唑酸；

步驟4，頭孢替唑鈉合成

向反應釜內加入水，將頭孢替唑加到反應釜內，保持溫度在25±2℃，滴加醋酸鈉溶液，控制pH值在5.9±0.2之間，使溶液澄清，加入亞硫酸氫鈉和EDTA，攪拌30分鐘，滴加無水乙醇，溫度保持在10±2℃，滴加時間控制在150分鐘，過濾干燥，得白色晶體。

3.根據權利要求2的制備方法，該方法經過以下步驟：

步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成

向反應釜內加乙腈600ml，三氟化硼乙腈絡合物680g，攪拌條件下加入去甲噻二唑80g，7-ACA170g，于40℃±5℃反應60分鐘，測7-ACA殘留小于1.0％，將1000ml水加入到縮合液中，攪拌60分鐘，滴加Na₂CO₃溶液至pH＝3.5，抽濾，洗滌干燥得Ⅱ，純度大于98.5％，收率104％；

步驟2，酸酐制備

向反應釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78.5g，用液氮冷卻到-10℃，攪拌狀態下在10分鐘內滴加三乙胺120ml，攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，降溫到-35±5℃，加入吡啶5.4ml和特戊酰氯71.5ml，在-20±2℃溫度下反應50分鐘，然后降溫至-30℃備用；

步驟3，頭孢替唑酸合成

向酸酐反應釜中加入二氯甲烷2000ml，攪拌狀態下加入Ⅱ174g，然后在20-30分鐘滴加三乙胺109ml，在-20±2℃反應90分鐘，攪拌下將1500ml水加入反應釜中，保持罐內溫度25±2℃，攪拌15分鐘，靜止15分鐘，分層，水相加活性碳20g攪拌脫色30分鐘，過濾進入反應釜中，用3mol/l的鹽酸緩慢滴加至pH＝2.0±0.2，降溫至10±2℃，養晶1小時，分別用去離子水2000ml和乙醇400ml洗滌，分離得頭孢替唑酸濕品330g，濕品純度大于98.5％；

步驟4，頭孢替唑鈉合成

向反應釜內加入水500ml，將頭孢替唑濕品330g加到反應釜內，保持溫度在25±2℃，滴加4mol/l的醋酸鈉溶液，控制pH值在5.9±0.2之間，使溶液澄清，加入亞硫酸氫鈉4.5g和EDTA4g，攪拌30分鐘，滴加無水乙醇5000ml，溫度保持在10±2℃，滴加時間控制在150分鐘，養晶60分鐘，過濾干燥，得白色晶體，純度99％以上，收率109％。