[發明專利]1-取代芳基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）-1,2-丙二酮類化合物及衍生物

無效

• 申請號: 201110214181.4
• 申請日: 2011-07-29
• 公開（公告）號: CN102399137A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 柴世英;張為革;齊平;劉翠翠;陳琴
• 申請（專利權）人: 北京中嘉陽光科技發展有限公司
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/58;C07C251/40;C07C249/08;A61K31/15;A61K31/12;A61P35/00
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-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物的衍生物及其用途?

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物的衍生物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。?

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發現治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。?

Combretastatin?A-4(CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產物，其化學名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，但多數CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復雜等缺點。相關報道參見Pettit?G.R.，et?al.Experientia，1989，45，209；Nam?N.H.Current?Medicinal?Chemistry，2003，10，1697；Tron?G.C.，et?al.Journal?of?Medicinal?Chemistry，2006，49(11)，3033-3044.?

1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物的衍生物作為抗腫瘤活性研究目前尚未見報道。?

發明內容

本發明的目的在于設計、合成具有良好抗腫瘤活性的Combretastatin?A-4的結構類似物，即1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮類化合物的衍生物；所制備的化合物在體內外抗腫瘤活性測試中顯現良好的結果。?

本發明的目標產物可用以下結構式來表示：?

X和Y為O、NOH、NOR、NR，R為C₁～C₆烷基?

R₁～R₅各自獨立地為氫、甲氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、乙氧基、一甲氨基、二甲氨基、酰胺基、酯基或芐氧基，或者相鄰的兩個取代基可以為-OCH₂O-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基可以為?-CH＝CH-CH＝CH-從而構成六元環；?

本發明的化合物還包括上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機酸。所述水合物的結晶水數目為0～16中的任意實數。?

本發明優選的部分化合物結構如下：?

化合物1?

1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物2?

1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物3?

1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物4?

1-(4-甲氧基-3-芐氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物5?

1-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物6?

1-(4-氨基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物7?

1-(4-甲硫基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物8?

1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?

化合物9?

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮?