[發(fā)明專利]由一種位置異構體表示的穩(wěn)定的干擾素α聚乙二醇綴合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110214149.6
• 申請日: 2011-07-19
• 公開（公告）號: CN102617736A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設計）人: C·T·維尼亞米諾夫納;D·L·阿萊克桑德羅維克;M·D·瓦倫蒂諾維克;R·E·喬治夫納;K·A·夫索沃洛多夫納
• 申請（專利權）人: “拜奧卡德”股份公司
• 主分類號: C07K17/08
• 分類號: C07K17/08;A61K38/21;A61K47/48;A61P31/12;A61P31/14;A61P31/20;A61P37/02;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;郭文潔

技術領域

本發(fā)明涉及藥物，即涉及干擾素的生理活性綴合物，特別涉及干擾素與聚乙二醇(PEG)的新穎綴合物，其可用于醫(yī)藥，例如用于治療病毒、免疫和腫瘤疾病。?

背景技術

干擾素(IFN)是一組生物活性蛋白質(zhì)或糖蛋白，其由多種細胞對病毒感染應答而生產(chǎn)，或者因某種化學和生物物質(zhì)對細胞的影響而產(chǎn)生(Isaacs?&?Lindeman，1957；Pestka等人，2007)。IFN與細胞受體的綴合導致多種介導抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖IFN效應的細胞內(nèi)蛋白的誘導(Pestka等人，2004；Bekisz，2004)。?

不同的人類IFN基因被克隆并在細菌和動物細胞中表達，因此已產(chǎn)生多種重組IFN(Pestka等人，2004；Pestka，2007)。包含重組IFN的藥物用于臨床實踐以治療多種病毒、腫瘤和免疫疾病(Pestka等人，2004；Chevaliez?&?Pawlotsky，2009)。?

目前，基于干擾素的藥物用于臨床實踐以治療多種病毒、腫瘤和免疫疾病(Pestka等人，2004)。IFN藥物最廣泛地用于治療病毒性肝炎(Chevaliez?&?Pawlotsky，2009)，該病是最嚴重的社會問題之一。如今全世界約有3.5億病人被乙型肝炎病毒慢性感染，并有1.7億病人被丙型肝炎慢性感染(Marcellin，2009)。丙型肝炎在大多數(shù)情況下呈現(xiàn)慢性病程，其導致嚴重后果—肝硬化和肝細胞癌(Modi?&?Liang，2008)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，從1961年起慢性肝炎和肝硬化作為美國和西歐國家中的死因從第10位提高到第5位(Marcellin，2009)。?

包含IFN的藥物普遍用于治療白血病和實體瘤，包括復發(fā)性黑色素瘤(Bukowski等人，2002；Decantris等人，2002；Qintas-Cardama等人，2006)。?

包含天然IFN的藥物的效力受皮下組織快速吸收、大體積分布、相對低的穩(wěn)定性、短半衰期、高免疫原性和毒性的限制(Wills，1990)。因此，施用之后幾小時內(nèi)，觀察到血漿中IFN濃度快速下降，且注射24小時后血漿中已不能檢測到干擾素(Chatelut等人，1999)。干擾素濃度的快速下降導致病毒復制?繼續(xù)和病毒顆粒濃度升高(Lam等人，1997)。因此，需要經(jīng)常注射干擾素以達到血漿中的有效治療濃度，導致劑量依賴的副作用。因此使用IFN-α2b的慢性丙型肝炎(CHC)的單一療法在12個月中僅在15-20％的病人中引起持續(xù)的病毒學應答，而在具有基因型Ib和高病毒負載的病人中完全沒有觀察到藥物效力(McHutchinson等人，1998)。?

當使用持續(xù)釋放藥物特別是PEG化IFN時，IFN的治療效力可得到增強(Manns等人，2001；Hadziyannis等人，2004；Zeuzem等人，2001)。PEG化IFN由干擾素分子與聚合物化學綴合產(chǎn)生，所述聚合物例如由環(huán)氧乙烷的重復殘基組成的單甲氧基聚乙二醇(MPEG)，其在一端具有甲氧基，在另一端具有羥基。MPEG分子可具有不同的分子量和立體化學結構(線型或分枝型)。對于PEG化反應，MPEG末端的羥基由多種反應功能基團活化。活化的MPEG可在一個或多個位置共價綴合蛋白質(zhì)，取決于活化基團的性質(zhì)和反應條件(Zalipsky?&?Hurris，1997；Roberts等人，2002)。?

IFN的PEG化導致更好的藥代動力學、延長的半衰期、減少的血液濃度波動、降低的免疫原性和毒性、升高的體內(nèi)活性(體外活性降低)；提高的穩(wěn)定性(Glue等人，2000；Reddy等人，2001)。?

體外系統(tǒng)中的降低活性取決于PEG分子量。綴合分子量≤5000Da的小PEG分子引起體外活性的微小變化(Grace等人，2005)。包含如此質(zhì)量PEG的PEG化蛋白與未修飾蛋白的藥效和藥代動力學性質(zhì)難以區(qū)分。綴合更高分子量的PEG由于無效綴合受體導致體外生物學活性的顯著降低，但在此情況下可見PEG化蛋白的藥代動力學和藥效性質(zhì)明顯提高(Delgado等人，1992)，導致體內(nèi)生物學活性升高(Bailon?&?Berthold，1998)。PEG結構也影響生物學活性和藥代動力學性質(zhì)，綴合線型PEG比綴合分枝型PEG結構具有更大的分布體積(Caliceti等人，2003)。?