[發明專利]一枝蒿酮酸酯類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110213512.2
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN102351811A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;趙江瑜
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07D249/08;C07C203/04;C07C201/02;A61K31/5377;A61K31/4196;A61K31/215;A61P31/16
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所 65106
• 代理人: 張莉

技術領域

本發明涉及一種一枝蒿酮酸酯類衍生物，是從維藥一枝蒿中分離得到的單體化合物一枝蒿酮酸，經兩步反應合成一枝蒿酮酸酯類衍生物，該衍生物的生物活性測試結果表明，部分衍生物具有抗甲(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的藥物用途。

背景技術

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia?rupestris?L.)在新疆民間用藥歷史悠久，具有抗炎、抗過敏、抗菌、抗癌、增強免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前對新疆一枝蒿的研究主要側重于其化學成分的鑒定，而且有幾種以一枝蒿為主要成分的復方藥品已經上市。下面是已上市的代表性復方藥品：

藥品名稱：復方一枝蒿顆粒；

生產企業：新疆西域藥業有限公司??批準文號：國藥準字Z20026711；

成份：一枝蒿，大青葉，板藍根；

用途：解毒利咽，用于感冒，發燒，咽喉腫痛。

一枝蒿酮酸(Rupestonic?acid)是從新疆一枝蒿中分離出的一種含多官能團的倍半萜類化合物，對此單體化合物進行了初步的抗甲、乙型流感病毒和單純I、II型皰疹病毒活性研究，結果表明此母體化合物對乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

在前期工作的基礎上，本發明將嗎啡啉環、三氮唑和硝基引入到一枝蒿酮酸分子中，設計合成了三個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，反應條件溫和，實驗步驟簡捷。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種一枝蒿酮酸酯類衍生物，該衍生物以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烴為原料，合成ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物1a-1g，然后再以衍生物1a-1g為原料，乙腈為溶劑，在無水碳酸鉀的作用下，與嗎啡啉反應后得到ω-嗎啡啉基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g；與1，2，4-三氮唑反應后得到ω-三氮唑基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物3a-3g；與硝酸銀反應后得到ω-硝基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a-4g；共得到三個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，該衍生物經初步的體外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性測試，實驗結果表明，化合物3d，3f，3g，4a和4f對甲(H3N2，H1N1)型流感病毒有較好的抑制作用，化合物3a和4e對甲型(H3N2)流感病毒有較好的抑制作用，化合物2g對甲型(H1N1)流感病毒有較好的抑制作用，化合物3d和3f對乙型流感病毒有較好的抑制作用。本發明所述方法反應條件溫和，實驗步驟簡捷。本發明所述的三個系列的一枝蒿酮酸酯類衍生物在制備治療抗甲型或乙型流感病毒的藥物中的用途。

本發明所述的一枝蒿酮酸酯類衍生物，反應式為：

其中：n＝2，3，4，5，6，8，10。

所述的一枝蒿酮酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于按下列步驟進行：

a、將一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉溶液和四丁基溴化銨；

b、當固體物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烴的三氯甲烷溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；

c、將分出的有機相用氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗至中性，無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸餾得粗品，所得粗產物柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物1a-1g；

d、將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物1a-1g溶于無水乙腈中，攪拌下加入嗎啡啉，加熱回流，TLC檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗品，柱層析分離，得到ω-嗎啡啉基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g；

e、將1，2，4-三氮唑，無水碳酸鉀和四丁基溴化銨加入到無水乙腈中，溫度80℃加熱攪拌兩小時后，自然冷卻至50℃后加入步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物1a-1g，溫度50℃攪拌，TLC檢測反應完全后，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙腈洗滌3次，合并濾液，減壓蒸餾得粗品，柱層析分離，得到ω-三氮唑基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物3a-3g；

f、將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物1a-1g溶于無水乙腈中，攪拌下加入硝酸銀，避光下加熱回流，TLC檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗品，柱層析分離，得到ω-硝基氧基-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a-4g。

步驟a和步驟c中所述氫氧化鈉濃度均為5％。

步驟d和步驟e中所述柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿∶甲醇＝10∶1。