[發明專利]一種含有伊潘立酮的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201110213386.0
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN102327266A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 慕博;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K47/26;A61P25/18
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技術領域

本發明涉及一種治療精神分裂癥的藥物組合物，特別涉及包含作為活性成分的伊潘立酮的溶出良好的藥物組合物及其制備方法。?

背景技術

伊潘立酮是5-羥色胺、多巴胺D2受體的拮抗劑，主要用于包括雙極型情感障礙在內的情感障礙的治療。?

FDA公布的伊潘立酮說明書中公布的臨床用量為1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。?

美國專利No.5364866公開了化合物伊潘立酮可用作抗精神病和鎮痛劑。美國專利No.5955459公開了含有脂肪酸和伊潘立酮的偶聯物、用于治療精神分裂癥的組合物。?

CN94194302.X和CN02821426.9公開了伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫制劑，用于長效抗精神病。此制劑制備工藝復雜且需要注射給藥，患者順應性較差。?

伊潘立酮開發成口服固體制劑可方便患者服用，增加順應性，且工藝簡單，適合國內實際生產設備情況。?

FDA說明書中報道伊潘立酮的溶解度較差，為水難溶性藥物，故開發成口服固體制劑，溶出度的提高為重要關注項目。通過普通的粉碎方式可減小粒徑，但是疏水性的伊潘立酮單獨粉碎時，隨著表面積的增大，自由能增大，粒子易發生重新聚集的現象，溶出仍不完全。此外，傳統制劑處方工藝設計思路中，往往會通過提高制劑的崩解速度以改善溶出度，按照此種思路制備的伊潘立酮藥物組合物雖然前期崩解迅速，但最終溶出仍不完全。?

發明內容

為克服伊潘立酮溶出難的問題，本發明將伊潘立酮與乳糖共粉碎制成固體分散體，增加了其親水性，大大提高了小規格伊潘立酮片的溶出速度。同時，本發明創新性的改變傳統處方工藝設計思路，將緩釋制劑的設計思路應用于普通制劑，改變制劑的溶出行為，減緩制劑前期的崩解速度，使其前期緩慢溶蝕，卻明顯提高了所有臨床使用規格的伊潘立酮藥物組合物的溶出度。?

本發明得到了溶出完全，制備工藝簡單，適合工業化大生產的伊潘立酮藥物組合物。?

本發明所提供的藥物組合物包括伊潘立酮或其可藥用鹽，及藥學上可接受載體。?

一方面，本發明所提供的藥物組合物其所述的伊潘立酮被制備成了固體分散體。?

本發明所提供的固體分散體，是將伊潘立酮與乳糖混合后，采用研磨法制備而成。?

本發明所提供的固體分散體，采用氣流粉碎機制備而成。?

本發明所提供的固體分散體，其所述的乳糖的用量為5～20倍的伊潘立酮用量(W/W)，優選于5～15倍的伊潘立酮用量(W/W)，更優選于7～10倍的伊潘立酮用量(W/W)。?

本發明所提供的固體分散體，其所述的伊潘立酮的粒徑小于80μm。?

本發明所提供的固體分散體一方面減小了伊潘立酮的粒徑，另一方面加強了伊潘立酮粒子表面的親水性，將此固體分散體制備成小規格制劑后溶出度明顯提高。?

另一方面，本發明所提供的藥物組合物，其所述的可用藥用載體包括填充劑、親水凝膠材料、崩解劑、潤滑劑。?

本發明所提供的藥物組合物，其所述的各組分由下列重量分數比組成：?

本發明所提供的藥物組合物，其所述的親水凝膠材料為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或幾種。?

本發明所提供的藥物組合物，其所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種。?

本發明所提供的藥物組合物，其所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯聚維酮中的一種或幾種。?

本發明所提供的藥物組合物，其所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。?

本發明將緩釋制劑的處方設計思路引入普通制劑，創新性的將具有一定緩釋作用的親水凝膠材料加入到處方中，本發明所提供的藥物組合物的溶出行為不同于其他迅速崩解的普通制劑，溶出前期制劑緩慢溶蝕，但最終會溶出完全，采用此法提高了高規格伊潘立酮藥物組合物的溶出度。?

綜上所述，本明所提供的藥物組合物的制備方法，包括：?

(1)將伊潘立酮與一定量的乳糖混合均勻，采用氣流粉碎機共同粉碎，制成固體分散體；?

(2)將上述固體分散體與處方量的填充劑、親水凝膠材料、內加部分崩解劑混合均勻，加入純化水，制軟材，用18目篩制粒，于50℃溫度通風干燥，以24目篩整粒，稱量，按比例加?入外加部分的崩解劑和潤滑劑，混合均勻，壓片。?