[發(fā)明專利]一種6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110212552.5
• 申請日: 2011-07-27
• 公開（公告）號: CN102329291A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李春剛;孫一平;侯建;黨祥玉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病藥物的關(guān)鍵中間體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

奈必洛爾是一種強(qiáng)效、選擇性的第三代β受體阻滯劑，可以提高一氧化氮的水平，具有舒張血管效應(yīng)。作為一種新的抗高血壓藥物，奈必洛爾在降壓治療中具有作用強(qiáng)、服藥方便(每日一次，每次一片)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，主要用于輕至中度高血壓病人的治療，亦可用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。對于該藥物的工藝研究具有重要意義。6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛是合成奈必洛爾的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如1所示：?

歐洲專利EP334429采用了價格較高的二異丙基氫化鋁在無水，無氧，-78℃條件下直接將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸還原成6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛：?

該方法所采用的試劑較為危險，并且條件苛刻，操作復(fù)雜，難于工業(yè)化。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種條件溫和、成本低的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。?

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：?

一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法，該方法是在下式2化合物中加入經(jīng)過鈍化處理的還原劑二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)，反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物：?

其中，R為C1-C5的烷基。?

所述的取代基R優(yōu)選甲基或乙基，最優(yōu)選為甲基。所述的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲(乙)酯可以是具有旋光活性的，亦可以是外消旋的。?

所述的鈍化劑優(yōu)選異丙醇、四氫吡咯烷、六氫吡啶或嗎啡啉，最優(yōu)選嗎啡啉。?

上述6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法，較佳的反應(yīng)溫度在-20～10℃，控制溫度和加料速度，反應(yīng)0.5-18小時，反應(yīng)完全。反應(yīng)的過程中所采用的溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙醚正己烷等，優(yōu)選甲苯。?

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入冰水中或稀酸水溶液中或稀堿溶液中，萃取分離后收集得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物1。所使用的酸可以是醋酸、磷酸、鹽酸或硫酸等；所使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等。?

本發(fā)明的有益效果：?

本發(fā)明6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制備方法與現(xiàn)有的制備方法相比，試劑價廉易得，反應(yīng)條件溫和，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

附圖說明

圖1為6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的核磁譜?

圖2為6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的質(zhì)譜?

具體實施方式

實施例1?

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將12.8ml的還原劑(二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液(含量70％)加入反應(yīng)瓶中，加入15ml的甲苯稀釋，降低溫度至0℃，向其中緩慢滴加等當(dāng)量的嗎啡啉3.97g，維持溫度為0-5℃，滴加完畢，將溫度升至室溫，反應(yīng)4小時后將該反應(yīng)液緩慢滴加到原料6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酯8.0g的40ml甲苯溶液中，此過程升溫，維持溫度為-15～-5℃，滴加完畢后，反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液加入60ml的冰水溶液中，攪拌?15分鐘，分液，有機(jī)層用50ml的食鹽水洗兩次，分液后，有機(jī)層干燥，蒸干后得到產(chǎn)物6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛5.8g，收率85％。?

實施例2?

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將8.0ml的還原劑(二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液(含量70％)加入反應(yīng)瓶中，加入10ml的甲苯稀釋，降低溫度至0℃，向其中緩慢滴加等當(dāng)量的四氫吡咯烷2.03g，維持溫度為0-5℃，滴加完畢，將溫度升至室溫，反應(yīng)4小時后將該反應(yīng)液緩慢滴加到原料6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-乙酯5.0g的30ml甲苯溶液中，此過程升溫，維持溫度為-15--5℃，滴加完畢后，反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液加入50ml的冰水溶液中，攪拌15分鐘，分液，有機(jī)層用400ml的食鹽水洗兩次，分液后，有機(jī)層干燥，蒸干后得到產(chǎn)物6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛2.57g，收率60％。?

實施例3?