[發明專利]含糖酵解抑制劑的抗腫瘤藥物，制備方法及用途

無效

• 申請號: 201110212437.8
• 申請日: 2011-07-27
• 公開（公告）號: CN102379868A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 黃蓬;徐瑞華;王峰;曾益新
• 申請（專利權）人: 黃蓬;徐瑞華;王峰;曾益新
• 主分類號: A61K31/22
• 分類號: A61K31/22;A61P35/00;C07C69/716;C07C67/08;A61K31/17
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 成明新

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，尤其涉及含糖酵解抑制劑的抗腫瘤藥物和糖酵解抑制劑在制備抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

癌癥已取代心血管疾病成為導致死亡人數最多的疾病，據世界衛生組織統計在2004年的癌癥死亡人數達740萬，預計未來全世界因癌癥死亡人數將繼續增加。化學藥物治療是癌癥的主要治療手段之一，在近幾十年來，癌癥的藥物治療取得了顯著的進步，開發出了多種抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生存期或提高了患者的生存質量。但腫瘤的藥物治療效果依然不盡人意，腫瘤細胞耐藥性是其主要原因之一。近年來大量研究對腫瘤的發生及耐藥有了突破性的認識，腫瘤之所以具有無限增殖能力和耐藥，在于腫瘤組織中存在具有特殊生物學特性的腫瘤干細胞。這類細胞雖然占少數，但它們具有不斷復制、自我更新以及分化成下游細胞的能力，而且對各種常規的化療藥物具有很強的耐藥性。腫瘤干細胞的存在已經在白血病，腦腫瘤，乳腺癌等多種腫瘤中得到了驗證。由于傳統化療藥物不能有效根除腫瘤干細胞，化療后體內殘存的腫瘤干細胞是造成腫瘤復發與轉移的重要原因。因此，極其需要一種能夠有效殺滅腫瘤干細胞的藥物。

惡性腫瘤細胞與正常細胞在能量代謝上有著顯著的差別，正常哺乳動物細胞主要依靠線粒體三羧酸循環代謝和呼吸鏈的氧化磷酸化產生能量ATP，而糖酵解一般僅起輔助作用。但是許多腫瘤細胞即使是有氧情況下，仍主要依靠糖酵解來獲取ATP，這一現象就是著名的Warburg效應。目前認為惡性腫瘤細胞與正常細胞的重要區別之一是能量代謝的不同及其調控機制的差別。最新研究表明，腫瘤干細胞常處于低氧的微環境中，可能更加依賴糖酵解來獲取ATP，這些生化特性為研發殺滅腫瘤干細胞的有效藥物提供了生物學基礎。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術不足而提供一種能夠有效殺滅腫瘤干細胞的藥物。

一種抗腫瘤藥物，所述的抗腫瘤藥物含有糖酵解抑制劑，所述的糖酵解抑制劑為3-溴丙酮酸酯，如下列化學式所示

作為本發明抗腫瘤藥物的優選實施方式，所述的3-溴丙酮酸酯為3-溴丙酮酸丙酯(3-Br-2-oxopropionic?propyl?ester)或3-溴丙酮酸戊酯(3-Br-2-oxopropionic?pentyl?ester)中的至少一種。

作為本發明抗腫瘤藥物的優選實施方式，所述的抗腫瘤藥物還含有卡莫司汀(BCNU)。

本發明的糖酵解抑制劑3-溴丙酮酸酯可與卡莫司汀(BCNU)作特定藥物組合、與放射治療聯合、與傳統化療藥物和放療聯合以殺滅腫瘤干細胞和抗癌。

發明人的研究表明腫瘤干細胞與占大多數的其它腫瘤細胞相比，具有獨特的能量代謝特征，表現為線粒體呼吸功能較低和糖酵解途徑活躍，如下表所示。

表1.腦膠質瘤細胞與腦膠質瘤干細胞耗氧率和糖酵解指數的比較。

生化分析表明來源于腦膠質瘤患者的腫瘤干細胞GSC11和GSC23同樣顯示較高的糖酵解活性和低下的線粒體呼吸功能?；谀[瘤干細胞的上述生化特點，提出以下假設：腫瘤干細胞與其它腫瘤細胞相比，因線粒體呼吸功能低下而更加依賴于糖酵解產生能量(ATP)，因此對糖酵解抑制劑高度敏感。為了尋找阻斷糖酵解的有效途徑以殺滅腫瘤干細胞，發明人發明了抑制糖酵解的新化合物3-溴丙酮酸酯，并證實了它們高效殺傷腫瘤干細胞的能力。

體外藥理實驗表明，新型糖酵解抑制劑3-溴丙酮酸酯如3-溴丙酮酸丙酯(3-BOPr)和3-溴丙酮酸戊酯(3-BOPe)對多種腫瘤細胞，包括人腦膠質瘤U87細胞、人白血病HL-60細胞、人卵巢癌SKOV3細胞等具有一定的生長抑制活性，特別是能有效地殺滅傷具有干細胞特性的腫瘤干細胞。聯合運用糖酵解抑制劑和化療藥物，具有協同作用，可明顯殺傷對多種化療藥物耐藥的腫瘤干細胞。體內藥理實驗表明，移植人卵巢癌細胞SKOV3的裸鼠模型中，該化合物能顯著抑制腫瘤的生長。同時，聯合運用3-溴丙酮酸丙酯和傳統化療藥物能明顯抑制人腦腫瘤干細胞在裸鼠腦內成瘤。對細胞內ATP含量測定的實驗結果表明，糖酵解抑制劑3-BOPr和3-BOPe能明顯抑制腫瘤細胞生長所需ATP的生成。因此，上述化合物可作為抗腫瘤干細胞藥物。

本發明還提供一種糖酵解抑制劑在制備抗腫瘤藥物的用途，所述的糖酵解抑制劑為3-溴丙酮酸酯，如下列化學式所示

作為本發明糖酵解抑制劑在制備抗腫瘤藥物的用途，所述的3-溴丙酮酸酯優選為3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯中的至少一種。