[發(fā)明專利]反溶劑重結(jié)晶法制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110211545.3
• 申請(qǐng)日: 2011-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN102321070A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊少寧;趙聰;黃常康;丁磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多晶型藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體的為涉及一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的制備方法。

背景技術(shù)

伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。

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伊瑪替尼甲烷磺酸鹽是由瑞士諾華公司開發(fā)的一種蛋白質(zhì)－酪氨酸激酶抑制劑，其在各類型癌癥的治療中特別有效，目前廣泛用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，通常以口服形式給藥，市場(chǎng)需求較大。

到目前為止，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，伊瑪替尼甲烷磺酸鹽共有α、β、δ、ε、α2、H1?、Ⅰ、Ⅱ、?F?、G?、K、H、I、K、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ?、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、XV、XVI、無定形，共27種晶型。在WO9903854中，將伊瑪替尼自由堿懸浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高溫回流冷卻析晶制得，但該方法收率低，溶劑殘留超出國家標(biāo)準(zhǔn)；專利CN101573350A提到多種特殊的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽制備方法，這些方法成鹽過程中產(chǎn)品析出快，無法過濾提純，可控性不好，并發(fā)現(xiàn)有混晶現(xiàn)象。WO2005095379是將伊瑪替尼自由堿懸浮于乙醇與C1～C6醇類溶劑的混合溶劑，高溫滴加甲烷磺酸，然后滴加酯類不良溶劑，冷卻析晶，該方法溶劑用量過大，成鹽過程產(chǎn)品析出快，無法過濾提純。WO2006024863是將伊瑪替尼自由堿懸浮于C3～C5的單一醇類溶劑，滴加甲烷磺酸，高溫回流冷卻析晶，該方法也是存在溶劑殘留無法合格的問題。WO2006048890是將已經(jīng)制備好的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽溶解于C1～C4醇與水的混合溶劑，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮蒸干，該方法有混晶現(xiàn)象，且不便于工業(yè)化。以上五篇專利介紹的方法，主要存在有混晶現(xiàn)象，重復(fù)性不好，溶劑殘留不合格，反應(yīng)體積過大，反應(yīng)過程不可控等問題，所以導(dǎo)致其在工業(yè)化過程中受到一定限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過將伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液加入含有伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶種的有機(jī)溶劑中，低溫條件下誘導(dǎo)析晶制得伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。該方法整個(gè)成鹽過程可控性、重現(xiàn)性好，操作性強(qiáng)，具有很好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明采取的制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的方案如下：

將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機(jī)溶劑中，向有機(jī)溶劑中加入伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，析晶得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。所述有機(jī)溶劑選自四種組合中的一種，所述四種組合為(a)、(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(b)+(c)；所述(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或多種；所述(b)選自酯中的一種或多種，所述酯為R₁C(O)OR₂，其中R₁為C_1～4烷基，R₂為C_1～4烷基，并且R₁和R₂中碳原子數(shù)之和不高于6；所述(c)選自酮中的一種或多種，所述酮為R₃C(O)R₄，其中R3為甲基或乙基，R4為C_1～4烷基；并且當(dāng)僅為(a)時(shí)，(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的多種。

所述R₁C(O)OR₂包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸異丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。所述R₃C(O)R₄包括但不限于丙酮、丁酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、1,1,1-三甲基丙酮、二乙基酮、3-已酮、2-甲基-3-戊酮。進(jìn)一步地所述R₁C(O)OR₂優(yōu)選自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯；所述R₃C(O)R₄優(yōu)選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮。