[發明專利]反溶劑重結晶法制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型

有效

• 申請號: 201110211545.3
• 申請日: 2011-07-27
• 公開（公告）號: CN102321070A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 楊少寧;趙聰;黃常康;丁磊
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，向有機溶劑中加入伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，析晶得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型；

所述有機溶劑選自四種組合中的一種，所述四種組合為(a)、(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(b)+(c)；

所述(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或多種；

所述(b)選自酯中的一種或多種，所述酯為R₁C(O)OR₂，其中R₁為C_1～4烷基，R₂為C_1～4烷基，并且R₁和R₂中碳原子數之和不高于6；

所述(c)選自酮中的一種或多種，所述酮為R₃C(O)R₄，其中R3為甲基或乙基，R4為C_1～4烷基；

并且當有機溶劑僅為(a)時，(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的多種。

2.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，控制反應溫度在-40℃～20℃，然后加入濃度為0.5～1.5g/mL的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，加入完畢，保持-40℃～20℃繼續攪拌析晶0.1h～24h，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型；

所述水溶液與有機溶劑的體積比為1:10～1:50；

所述晶種與伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液中伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的質量比為0.1:100~2:100；

所述有機溶劑選自(a)、或(a)+(b)、或(a)+(c)中的一種。

3.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中任意比例混合的兩種或三種或四種。

4.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為醇與酯的混合溶劑，醇與酯體積比為1:2~2:1；所述醇為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種醇的混合溶劑；所述酯為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種酯的混合溶劑；所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇；所述酯為R₁C(O)OR₂，其中R₁為C_1～4烷基，R₂為C_1～4烷基，并且R₁和R₂中碳原子數之和不高于6。

5.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為醇與酮的混合溶劑，醇與酮體積比為1:2~2:1；所述醇為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種醇的混合溶劑；所述酮為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種酮的混合溶劑；所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇；所述酮為R₃C(O)R₄，其中R₃為甲基或乙基，R₄為C_1～4烷基。

6.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為體積比1:4~4:1的甲醇與乙醇混合溶劑，或者為體積比1:4~4:1的甲醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:4~4:1的乙醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1的甲醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1的乙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1的異丙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1的甲醇與甲基異丁基酮混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1的乙醇與甲基異丁基酮混合溶劑，或者為體積比1:2~2:1異丙醇與甲基異丁基酮混合溶劑。

7.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為體積比1:1的甲醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與甲基異丁基酮混合溶劑。