[發明專利]一種頭孢中間體GCLE的制備方法

有效

• 申請號: 201110210754.6
• 申請日: 2011-07-27
• 公開（公告）號: CN102344459A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 蘇斌林;湯芝平;蘇蔚;高志偉;陳萬成;郭建光;康福堂
• 申請（專利權）人: 山西新天源醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/08
• 代理公司: 太原華弈知識產權代理事務所 14108
• 代理人: 李毅

技術領域

本發明涉及一種頭孢中間體GCLE的制備方法，屬于有機合成技術領域，本發明采用氯代-環合一步法制備頭孢中間體GCLE。

背景技術

GCLE的化學名稱為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯烷酸對甲氧基芐酯，是一種重要的頭孢中間體，其與7-ACA、7-ADCA并稱為三大頭孢母核。

GCLE的合成方法主要分為兩大類：擴環前鹵代法（JP615084、JP1156984、JP1308287、JP59172493、JP5872591、JP60255796、WO9910352、WO9858932，Tetrahedron?Letters,1973,(32):3001、Tetrahedron?Letters,1982,23:2187、NIPPON?KAGAKUKAISHI,1995,?(8):577-587，等）和擴環后鹵代法（EP494118、GB1326531、US4950753、US3637678、US3705897、US5109132、US3658799、US4048163、US337525、US4985554，J.Am.Chem.?Soc.,1973,98:2403、J.Am.Chem.Soc.,1976,98(16):5040、J.Am.Chem.Soc.,1977,99(8):2822、Tetrahedron?Letters,1974,3991、Tetrahedron?Letters,1982,23,2187、Tetrahedron,1983,39?(2):337、Tetrahedron,1983,39(3):461、J.Org.Chem.,1973,38(17):2994、J.Chem.Pharm.Bull.1988,?36(2):528-591、J.Synth.Comm.1986,16(6):649-652，等）。

目前以擴環前鹵代法使用最為廣泛。該法以青霉素G鉀鹽為起始原料，依次經酯化、氧化、開環、轉化、氯代和環合六步操作制備得到GCLE，其反應簡式如下：

其中，氯代、環合兩步反應是制約GCLE合成收率的關鍵所在，為此，前人進行了相關大量研究。

在氯代反應步驟中采用不同的氯代方法，如電解氯代法（JP58222969、JP6154864、JP6154865、JP6169688、JP61174330、SER865651、SER364405、SER71664、SER524689、US4609438、US4058521、US4461897、US4853468等）或化學氯代法，目前主要采用的是化學氯代法，選用不同的氯代試劑如氯氣（Cl₂）、一氧化二氯（Cl₂O）、次氯酸鈉（NaClO）、次氯酸鈣（Ca(ClO)₂）、次氯酸叔丁酯（t-BuClO）、烷氧基氯（ROCl）、五氯化磷（PCl₅）、二氯亞砜（SOCl₂）、N-氯代丁二酰亞胺（NCS）、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、液溴（Br₂）等（US4042585、US4689411、SER524689、SER861626、US4789740、US4048163、WO2004?039813、GB1407348、US4853468、US20070027313A1、WO9855485A、EP0623622A、EP?0500081A2、CN1315841C、CN1006480A、CN1010393A、CN1142908C，Tetrahedron?Letters,?1980,21:351-354、Tetrahedron?Letters,1980,?32:781-784、Tetrahedron?Letters,1984,24:877-880、Tetrahedron?Letters,2003,44:6691-6693、J.Org.Chem.,2003,?68:3323、J.Org.Chem.,1982,47:3148等），氯代收率75%～92%；選用不同的氯代溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙烷、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、醋酸甲酯、水及其混合液等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、WO2004039813、WO?9855485A、US4042585、US4689411、CN1315841C等）；選用不同的縛酸劑如氧化鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、CN1315841C等）。