[發明專利]一種包載親水性藥物的微球制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110209786.4
• 申請日: 2011-07-25
• 公開（公告）號: CN102266294A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 邱利焱;于洋;朱金芳
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及藥物的微球制劑及其制備領域，具體涉及一種包載親水性藥物的微球制劑及其制備方法。

背景技術

微球(microsphere)是藥物溶解或者分散在高分子材料基質中形成的微小球狀實體，屬于基質型骨架微粒，一般直徑在微米級甚至納米級。藥物制成微球后，可實現藥物濃集于靶區、緩釋或控釋藥物、降低藥物的毒副作用。

在微球給藥系統中，載體材料的性質是決定藥物釋放的主要因素。聚酯類高分子材料是迄今為止國內外研究最多、應用最廣的可生物降解的合成高分子材料，它們基本上都是乳酸或其內酯的聚合物，如聚乳酸(PLA)和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)。聚酯類高分子的降解機制為在體內水解脫酯，使高分子主鏈斷裂，分子量逐漸變小，最終生成乳酸單體，并在乳酸脫氫酶作用下氧化為丙酮酸，作為能量代謝物質參與體內三羧酸循環，終產物為水和二氧化碳，經肺、腎、皮膚排泄到體外。因此，目前聚酯類高分子材料被公認為良好的可生物降解的控釋骨架，并已獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準，廣泛應用于藥物緩釋載體和其他人體植入裝置中。

但聚酯類高分子材料中的PLA和PLGA表面是疏水基團，不利于藥物以擴散方式釋藥和包載親水性藥物，目前PLA和PLGA多用于制備脂溶性藥物微球制劑，如紫杉醇、喜樹堿、地塞米松、利培酮等，用于制備親水性藥物的報道較少；而且PLA和PLGA的降解產物都是酸性物質，局部大量酸性物質的堆積，影響了其生物降解性以及緩控釋系統的釋藥行為。

復乳法是研究時間最早、應用范圍最廣的一種制備微球的方法，現有文獻(如公開號為CN101940782A的中國專利申請；Fengying?Sun，Cheng?Sui，Lesheng?Teng，et?al.Studies?on?the?preparation，characterization?and?pharmacological?evaluation?of?tolterodine?PLGA?microspheres.Int?J?Pharm，2010，397：44-49.)多采用水包油包水(W1/O/W2)法制備親水性藥物微球，其制備方法常為：將藥物水溶液與PLGA的二氯甲烷溶液混合，超聲乳化形成油包水(W1/O)初乳，再將初乳倒入含有乳化劑的水溶液中高壓均質或高速攪拌乳化制成復乳，攪拌過夜揮去有機溶劑，使微球析出，洗滌，凍干得到微球。但在制備過程中親水性藥物容易擴散到外水相中而導致包封率不高、載藥量低，并存在明顯的突釋效應，從而增加藥物的毒副作用、造成藥物的浪費且無法維持藥物的長期釋放，存在著技術問題。

朱曉靜(氟尿嘧啶明膠-PLGA微球復合凝膠劑的制備及評價.浙江大學碩士學位論文，2007，5)，Jinhui?Wu(Microspheres?Made?by?w/o/o?Emulsion?Method?With?Reduced?Initial?Burst?for?Long-Term?Delivery?of?Endostar，a?Novel?Recombinant?Human?Endostatin.J?Pharm?Sciences，2009，98(6)：2051-2058)等人，N.Badri?Viswanathan(Preparation?of?non-porous?microspheres?with?high?entrapment?efficiency?of?proteins?by?a(water-in-oil)-in-oil?emulsion?technique.J.Control?Release?58(1999)：9-20)等人，采用W/O1/O2(油包油包水)法制備親水性藥物微球，其制備方法常為：將PLGA用二氯甲烷和乙腈的混合溶劑溶解，與親水性藥物水溶液混合，超聲或高壓均質制成W1/O(油包水)初乳，再將初乳倒入含乳化劑的液體石蠟中制成復乳，最后將復乳倒入大量液體石蠟中提取二氯甲烷并慢慢揮去乙腈，使微球析出，洗滌，凍干得到微球。雖然用該方法制備微球的親水性藥物的包封率有所提高，突釋有所減少，但由于其材料PLGA表面是疏水基團，不利于藥物以擴散方式釋藥和包載親水性藥物，且采用二氯甲烷和乙腈的混合溶劑溶解PLGA形成的有機溶液與藥物水溶液形成初乳比較困難，需要超聲或高壓均質等特殊工藝方能完成，制備工藝復雜，制備難度較高，存在著技術缺陷。