[發明專利](R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制備方法

有效

• 申請號: 201110209135.5
• 申請日: 2011-07-25
• 公開（公告）號: CN102320984A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 馬彥琴;趙士魁;楊相平;楊蕊;彭衛娟
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C217/62
• 分類號: C07C217/62;C07C213/08
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及他噴他多中間體(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制備方法。?

背景技術

他噴他多(Tapentadol)，化學名3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚單鹽酸鹽，是由德國Gruenenthal公司創制的具有阿片μ受體激動和去甲腎上腺素重吸收抑制雙重作用的中樞神經鎮痛藥，2008年11月由美國FDA批準其速釋片上市，臨床用于解除成人中樞神經系統的中至重度急性疼痛。該化合物具有以下結構：?

根據文獻報道，合成路線主要有以下幾條：?

1、專利EP0693475首次報道了他噴他多的合成，以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和間溴苯甲醚為起始原料，經格氏反應得到4個異構體，手性柱分離后經氯化亞砜置換羥基、硼氫化還原、脫甲基得到單一構型的他噴他多。?

該路線反應步驟長，操作繁瑣，要經過手性柱對中間體進行分離，難以工業化。?

專利CN101948397對上述路線稍作改進，先對1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮進行拆分得到(S)-1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮，后與間溴苯甲醚進行格式反應，不需手性分離，經氯化亞砜置換羥基、硼氫化還原得到單一構型的他噴他多。?

改進后，雖然不需手性柱，但格氏反應收率不到50％，且氯化時要使用大量的污染較重的氯化試劑，不利于環保和工業化；另外還原使用硼氫化鈉，價格貴成本高，且在所有實施例中沒有得到滿意的收率。?

2、專利WO?2008012047(CN101495445)公布了由(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(式I化合物)經格氏反應制得到(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，進一步將(2S，3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固載酸的離子交換樹脂催化下脫水，生成不飽和的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺，然后經均相或非均相催化氫化還原得到單一構型的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺，進一步成鹽脫甲基得他噴他多。?

上述路線相比EP0693475，路線明顯縮短，更適合工業化生產，但專利WO2008012047仍存在不足，其式I化合物經格氏反應得到(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，進一步將(2S，3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固載酸的離子交換樹脂催化下脫水，在催化脫水生成(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺時中會有3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-2-烯-1-胺副產物生成，還原后會引入構型相反的副產物，不能用簡單的方法除去，不利于得到高光學純度的他?噴他多且格式反應條件苛刻，步驟較多，操作繁瑣，不利于工業化生產。?

由上可知，(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)是合成他噴他多的重要中間體，得到高純度的式II是制備高光學純度的他噴他多的關鍵。?

目前公開的制備式II化合物的方法，存在步驟多，操作繁瑣，不能得到高光學純度的他噴他多。目前需要一種操作簡單并能得到高純度的式II的制備方法，利于進一步合成高光學純度的他噴他多。?

發明內容

本發明的目的是提供一種制備他噴他多的重要中間體(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(式II化合物)的方法。?

本發明的目的是通過下列技術方案實現的：?

本發明所述的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)的制備方法包括以下步驟：?

一定溫度，在惰性溶劑中，加入堿性物質，式I的化合物于堿性條件下經wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應得到式II的化合物；或者進一步將式II化合物制成鹽；?

上述式II化合物的鹽優選為鹽酸鹽。?

步驟中的Wittig反應所用的Wittig試劑選自乙基三苯基溴化膦或乙基三苯基氯化膦，Horner-Emmons-Wittig反應所用的烷基磷酸酯為式IV化合物：?