[發明專利]樹突化胺基甾醇一類物的合成方法

無效

• 申請號: 201110207553.0
• 申請日: 2011-07-22
• 公開（公告）號: CN102344480A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 周向東;方波;陶凌暉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;C07J41/00;C07J75/00
• 代理公司: 重慶志合專利事務所 50210
• 代理人: 胡榮琿

技術領域

本發明涉及樹突化胺基甾醇一類物的合成方法，具體地說，是一種以膽固醇為原料，以3β，5α-二羥基膽甾-6-酮為關鍵中間體，以路易斯酸介導的立體選擇性亞胺化-還原兩步-鍋為關鍵步驟，立體選擇性高效合成樹突化胺基甾醇一類物的方法。

背景技術

胺基甾醇(aminosterol)是一類具有抗菌、抗真菌、抗腫瘤、抗病毒等多種重要生物活性的全新結構類型小分子化合物，如從星鯊內臟中分離得到的角鯊多胺(squalamine)，是第一個從哺乳動物體內分離得到的海洋天然胺基甾醇化合物，該化合物是24-硫酸酯-7α，24R-膽甾二醇在3β-位與亞精胺的縮合產物。最初發現角鯊多胺具有廣譜的抗細菌、抗真菌和抗病毒作用，隨著研究的進行發現其還具有通過抑制血管生成的抗腫瘤作用，角鯊多胺及其類似物目前用于治療非小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌和糖尿病視網膜病變。(Stone，R.Deja?vu?guides?the?way?to?new?antimicrobial?steroid.Science.1993，259，1125.Rao，M.N.；Shinnar，A.E.；Noecker，L.?A.；et?al.Aminosterols?from?the?Dogfish?Shark?Squalus?acanthias.J.?Nat.Prod.2000，63，631.)

在研究哺乳動物體內環氧膽甾醇代謝途徑時推測，在酶催化下5α，6α-環氧膽固醇能夠與生源性胺如組胺、亞精胺及精胺等作用，生源性胺中的N原子能從6β-位進攻5α，6α-環氧，

開環得到具有獨特的3β，5α-二羥基-6β-胺基膽甾結構的代謝產物樹突化胺基甾醇(Dendrogenins)。樹突化胺基甾醇可刺激單核細胞分化成樹突狀細胞，從而活化T-淋巴細胞應答。用樹突化胺基甾醇處理同質乳腺癌腫瘤TS/A細胞后，在其細胞質內形成多囊泡體，并表達出MHC?II類因子，表明樹突化胺基甾醇處理的細胞產生腫瘤抗原并由MHC呈遞到T淋巴細胞。樹突化胺基甾醇處理的黑色素瘤B16F10細胞在體外實驗中，也顯示相同結果。樹突化胺基甾醇還可刺激癌細胞再分化成免疫刺激外切體(immunostimulating?exosomes)，從而增強免疫系統對癌細胞的識別能力。此外還發現，樹突化胺基甾醇對腫瘤細胞的增殖及血管生成具有明顯的抑制效果。動物實驗顯示，樹突化胺基甾醇對同質乳腺腫瘤(TS/A)具有抗腫瘤活性，正常小鼠肋腹皮下注射樹突化胺基甾醇(2.5μg/kg)，30天后，能控制60％的腫瘤生長，而對無乳腺的小鼠則沒有這種效果(Poirot，M.E.；Medina，P.?D.；Boubekeur，N.；Payré，B.；Favre，G.；Silvente-Poirot，S.The?dendrogenine?A：a?new?aminosteroid?for?the?immunotherapy?of?cancers.Proc?Amer?Assoc?Cancer?Res.2006，47，1305.)。