[發明專利]一種氨氯地平與福辛普利鈉的藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110207436.4
• 申請日: 2011-07-22
• 公開（公告）號: CN102319252A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 馬鷹軍;王小樹;鐘正明;羅韜
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/4422;A61K9/28;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種氨氯地平與福辛普利鈉藥用組合物及其制備方法。

背景技術

福辛普利，中文別名：4-環己基-1-[[[2-甲基-1-(1-丙酰氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酰]-L-脯氨酸，英文名稱：Fosinopril，分子式：C₃₀H₄₆NO₇P，分子量：563.66。福辛普利是2007年在中國上市的一種含磷的新型血管緊張素轉換酶抑制劑(A?CEI)藥物。為前體藥，對ACE直接抑制作用較弱，但口服后緩慢且不完全吸收，并迅速轉變為活性更強的二酸代謝產物福辛普利鈉拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通過其次磷酸基團和ACE活性部位中鋅離子的結合，抑制ACE活性。本藥對ACE的抑制作用產生下列效應：①血管緊張素II含量明顯減少。②使醛固酮分泌減少，并使水鈉潴留減少。③減少兒茶酚胺類物質釋放，降低交感神經張力。此外，福辛普利通過對激肽酶II的抑制作用，使緩激肽失活減慢，緩激肽的舒血管作用得到加強。在所有ACE抑制劑中，福辛普利的特點為：①對ACE的抑制作用強。②作用持續時間長，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制24h以上。③可同時從腎臟和肝腸排泄，不易蓄積。在福辛普利鈉應用后，血漿腎素和血管緊張素I濃度增加，血管緊張素II和醛固酮濃度下降。

氨氯地平，中文別名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱：Amlodipine，分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅，分子量：408.88。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，能阻滯心肌和血管平滑肌細胞外的Ca²⁺經細胞膜鈣通道進入細胞導致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管組織。降壓作用的產生與外周血管擴張導致全身血管阻力降低有關。

福辛普利鈉與氨氯地平通過不同作用機制擴張血管，氨氯地平的利鈉作用與福辛普利鈉互補，氨氯地平主要直接作用于冠狀動脈平滑機，福辛普利鈉則對動脈有特異性的抗增生作用；氨氯地平使心肌舒張，可增加舒張期的心肌充盈量，福辛普利鈉則逆轉不良的心肌重構，預防充血性心力衰竭；氨氯地平主要擴張腎入球小動脈，而福辛普利鈉主要擴張出球小動脈。因此，福辛普利鈉與氨氯地平聯合治療不僅可協同降壓，而且對冠狀動脈、心臟和腎臟具有互補作用，在提高療效的同時，還可減少不良反應，如福辛普利鈉可減輕氨氯地平起的外周水腫，從而提高患者對治療的耐受性。使用血管緊張素轉換酶抑制劑及鈣離子拮抗劑能夠顯著降低2、3級高血壓患都的血壓，有效率高，不影響心率、血脂，長期應用依從性較好。

現有技術中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6～12h達到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而福辛普利鈉藥后5～7h達到血濃度高峰濃度，該藥起效也較慢，以氨氯地平或氨氯地平鹽與福辛普利鈉為活性成分的藥用組合物在給藥后起效緩慢、作用緩慢。中國專利CN101653440A公開了一種含有氨氯地平鹽和普利類藥物的組合物，該專利并未具體公開以氨氯地平和福辛普利鈉為活性成分的藥用組合物中輔料的組成和用量、藥用組合物的制備方法，另外，本領域技術人員公知，相比氨氯地平，這些氨氯地平鹽的溶解性、溫穩定性略有提高，但是其依然是微溶甚至難溶的，在人體內不易被吸收，一般來說，氨氯地平鹽達到血藥濃度峰值的時間依然是6-12小時，該藥用組合物給藥后依舊起效慢。

另外，為了提高氨氯地平鹽的生物利用度，現有技術采用將消旋體的氨氯地平或其鹽拆分為左旋氨氯地平或其鹽，左旋氨氯地平或其鹽給藥后，雖然生物利用度有所提高，但是其達到血藥濃度峰值的時間依舊是6～12h，起效慢，按正常人體所需劑量給藥后初期的血藥濃度非常低，其和福辛普利鈉的藥用組合物給藥后起效緩慢。并且，將氨氯地平或其鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，增加了生產工序，并且在拆分的過程中有右旋氨氯地平或其鹽的損失和雜質的引入，這極大地增加了藥物的成本。

有鑒于此，特提出本技術方案。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種氨氯地平與福辛普利鈉藥用組合物，該藥用組合物起效平穩且較快，作用平穩持久，生物利用度高。