[發(fā)明專利]一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110204228.9
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102342936A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王小樹;馬鷹軍;鐘正明;羅韜
• 申請（專利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/40;A61K9/28;A61P9/12;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

氨氯地平，中文別名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱：Amlodipine，分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅。可用于高血壓，可單獨使用或和其它抗高血壓藥物合用，也可用于穩(wěn)定型心絞痛患者。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)作為抗高血壓一線藥物，能選擇性地阻斷電壓依賴性Ca²⁺通道，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血壓下降。該類藥物的特點是在降壓的同時不減少心腦腎等重要器官的血流量，擴張冠狀動脈，增加心臟血流量，降低腎血管阻力。

阿托伐他汀鈣，分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，分子量：1253.53.。阿托伐他汀鈣是3-羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性而具有調(diào)酯作用，另外阿托伐他汀鈣能降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1和致炎細(xì)胞因子的表達(dá)生成，顯著降低人類粥樣斑塊巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞、降低氧化型LDL(ox-LDL)-C和膠原水平而具有抗炎作用。他汀類藥物可通過多條途徑改善內(nèi)皮功能，阿托伐他汀鈣抑制OX-LDL降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)，并可上調(diào)eNOS?mRNA的表達(dá)，增強內(nèi)皮eNOS的活性，迅速改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，而具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，因此阿托伐他汀鈣治療RA患者具有多重益處。

血脂升高可導(dǎo)致全身小動脈發(fā)生硬化、管壁增厚，使周圍動脈阻力增高，引起血壓升高。血壓增高時血管活性胺、血管緊張素都可損傷內(nèi)皮細(xì)胞并刺激其收縮，使間隙擴大，脂蛋白易進(jìn)入血管壁。研究顯示他汀類藥物具有獨立于降低膽固醇之外的協(xié)助降壓作用，聯(lián)合降壓調(diào)脂治療可有效恢復(fù)高血壓患者動脈彈性。

2007年歐洲高血壓指南、美國高血壓指南及中國高血壓防治指南均提出，2級以上的高血壓，需要聯(lián)合治療。近來研究認(rèn)為，為了最大程度取得治療高血壓的療效，要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達(dá)到這個目的，而且劑量增大易出現(xiàn)不良反應(yīng)。大規(guī)模臨床試驗表明降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，即聯(lián)合兩種或兩種以上的降壓藥可增強降壓效果，而且發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和互補作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應(yīng)。在這種情況下，許多學(xué)者又重新提出以聯(lián)合用藥方式治療高血壓，認(rèn)為聯(lián)合用藥在治療高血壓時存在明顯優(yōu)勢：(1)作用機制不同的藥物降壓作用可能累加、協(xié)同或互補；(2)小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時劑量較大導(dǎo)致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病；(5)改善患者依從性與生活質(zhì)量；同時發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療有很好的耐受性，因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。

現(xiàn)有技術(shù)中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6～12h達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而阿托伐他汀鈣在給藥后1-2小時即可達(dá)到血藥濃度峰值，藥效起效快，兩種藥物在同時給藥后各自達(dá)到血藥濃度峰值時的時間相差較遠(yuǎn)，協(xié)同、累積、互補作用非常有限。如中國專利CN102000075A公開了一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣無水物的藥用組合物，該藥用組合物具有較低的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，但是氨氯地平和阿托伐他汀鈣無水物各自的血藥濃度-時間曲線沒有發(fā)生改變，氨氯地平依舊起效慢，二者的協(xié)同作用非常有限。

另外，為了提高氨氯地平鹽的生物利用度，現(xiàn)有技術(shù)采用將消旋體的氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，左旋氨氯地平鹽給藥后，雖然生物利用度有所提高，但是其達(dá)到血藥濃度峰值的時間依舊是6～12h，起效慢，按正常人體所需劑量給藥后初期的血藥濃度非常低，其和阿托伐他汀鈣的協(xié)同、累加、互補作用非常有限。如中國專利CN101224205A公開了一種阿托伐他汀和馬來酸左旋氨氯地平的組合物，該組合物具有較好的穩(wěn)定性和溶出度，但是，該組合物在給藥后，左旋氨氯地平鹽的血藥濃度-時間曲線沒有發(fā)生改變，氨氯地平起效緩慢，二者的協(xié)同作用非常有限。并且，將氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，增加了生產(chǎn)工序，并且在拆分的過程中有右旋氨氯地平鹽的損失和雜質(zhì)的引入，這極大地增加了藥物的成本。