[發明專利]含有頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的藥物組合物

無效

• 申請號: 201110203824.5
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102885820A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 張許科;劉興金;張曉會
• 申請（專利權）人: 洛陽惠中獸藥有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K9/10;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 北京華夏正合知識產權代理事務所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營;張煥亮

技術領域

本發明涉及一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液及其制備方法與應用，屬于獸藥制劑領域。

背景技術

頭孢噻呋又名賽得福(ceftiofur)，化學名：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，是由美國砝碼西亞普強公司創制的第一個動物專用的頭孢菌素類抗生素。自從1988年被FDA批準用于治療牛的呼吸系統感染以來，因其優良的抗菌活性和體內動力學過程，目前在國內外已將其廣泛應用于獸醫臨床。

頭孢噻呋的作用機理和其他β-內酰胺類藥物相同，能夠與細菌的受體結合蛋白(PBPs)結合，抑制細菌細胞壁合成的轉肽酶、羧肽酶和內肽酶，阻止肽鏈交叉聯結延長，轉肽酶被抑制從而阻斷了黏肽的合成，達到繁殖期快速、高效殺菌作用。該藥對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均具有超廣譜強效抗菌作用，尤其對豬肺疫、豬放線桿菌胸膜肺炎、豬鏈球菌仔豬黃白痢等等常見的臨床畜禽疾病具有良好的治療效果。對一些厭氧菌及耐藥的金黃色葡萄球菌也有很好的療效，用于治療畜禽呼吸道和泌尿道感染等多種疾病。另外其代謝產物去呋喃甲酰頭孢噻呋(DFC)也具有很強的抗菌活性。經國內外臨床大量驗證，頭孢噻呋具有廣、譜高效、毒副作用小、低殘留等其他抗生素無法比擬的優勢。但頭孢噻呋在水中不穩定，只能制備成油混懸注射液使用，油混懸注射液成本高，應激大，影響了其使用。

頭孢噻呋的鈉鹽形式頭孢噻呋鈉在水中有良好的溶解性，易于制備注射用制劑，但其制備的純度不高。CN101245078公開了一種利用頭孢噻呋與雙芐基乙二胺成鹽得到一種新結構的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。但只是作為制備頭孢噻呋鈉的中間體使用，一直以來沒有認識到其可以是活性成分作為藥物制劑使用。

發明內容

發明人在試驗中意外發現了關于頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽用水為載體的混懸注射液可以達到頭孢噻呋的藥效，而且相對于頭孢噻呋刺激性更小，藥效維持期更長。

有鑒于此，本發明的主要目的在于提供一種頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液，包括以下組分：1.2-12.6％W/V頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，0.1-25％W/V緩沖劑，其中，頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽，其混懸注射液載體為水。

優選地，本發明的緩沖劑為檸檬酸、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、馬來酸、酒石酸、硼酸、堿式或酸式氨基酸水溶性鹽的一種或二種以上組成。

優選地，本發明的緩沖劑含量為1mg～250mg/mL。

更優地，本發明的緩沖劑含量為100～250mg/mL。

優選地，本發明的還頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液包括以下組分：1％-40％W/V助懸劑，0.01-1％W/V潤濕劑，0.01-4％W/V抗氧化劑和防腐劑，水至全量100％。

優選地，本發明的助懸劑為糖類，多元醇，二元醇，有機酸的一種或二種以上組成；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖等的一種或二種以上組成，多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一種或二種以上組成，二元醇為丙二醇和聚乙二醇等的一種或二種以上組成，有機酸為葡萄糖酸，葡糖二酸，檸檬酸、庚葡萄糖酸等的一種或二種以上組成。

優選地，本發明的助懸劑濃度為10mg/mL～400mg/mL。

優選地，本發明的助懸劑濃度為100mg/mL-400mg/mL。

優選地，本發明的潤濕劑為磷脂、非離子表面活性劑的一種或二種以上組成；其中磷脂為卵磷脂等，非離子表面活性劑為泊洛沙姆、司盤、吐溫等。

優選地，本發明的潤濕劑為卵磷脂。

優選地，本發明的潤濕劑濃度為0.1mg/mL～10.0mg/mL

更優地，本發明的潤濕劑濃度為0.5mg/mL～5.0mg/mL。

優選地，本發明的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽的混懸注射液的pH值為5-8。

優選地，本發明的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽為超微粉化的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽。

本發明的另一目的在于提供如上所述的頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽混懸注射液的制備步驟，其特征在于，包括以下步驟：

1)將助懸劑配制成溶液；

2)將潤濕劑、緩沖劑、抗氧化劑溶于水，配制成溶液a備用；

3)將助懸液加入到a液得b液；

4)用檸檬酸鈉溶液調節pH至7.0±0.5；

5)加入微粉化頭孢噻呋雙芐基乙二胺鹽；

6)用水定容，