[發明專利]一種氫化可的松的制備方法

有效

• 申請號: 201110201729.1
• 申請日: 2011-07-19
• 公開（公告）號: CN102367262A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 方偉明;唐蘇杭
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

1.一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括下述步驟：

（1）縮酮反應：

將17α-羥基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮（Ⅱ）加入乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入對甲苯磺酸，于30～35℃攪拌反應8小時以上，反應完畢，加水水析，過濾，用水洗滌至中性，干燥，得17α-羥基-4-孕甾烯-11-酮-3,20-二乙二醇縮酮（Ⅲ），其中：17α-羥基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮：乙二醇：原甲酸三乙酯：對甲苯磺酸的用量比是1：3～5：3～5：0.05～0.1（w/v/v/w）；

（2）還原反應：

將17α-羥基-4-孕甾烯-11-酮-3,20-二乙二醇縮酮（Ⅲ）加入四氫呋喃和甲醇中，攪拌，加入硼氫化物，回流48小時以上，減壓濃縮回收溶劑，加水水析，過濾，用水洗滌至中性，干燥，得11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-?3,20-二乙二醇縮酮（Ⅳ），其中：17α-羥基-4-孕甾烯-11-酮-3,20-二乙二醇縮酮：四氫呋喃：甲醇：硼氫化物的用量比是1：10～15：1～2：0.3～0.5（w/v/v/w）；

（3）水解反應：

將11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-?3,20-二乙二醇縮酮（Ⅳ）加入鹵代烷和甲醇中，再加無機酸，于10～20℃攪拌反應3小時以上，反應完畢，加氨水中和，減壓濃縮回收溶劑，濃縮至無鹵代烷，加水水析，過濾，用水洗滌，干燥，得11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮（Ⅴ），其中：11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-?3,20-二乙二醇縮酮：鹵代烷：甲醇：無機酸的用量比是1：4～7：4～7：0.2～0.5（w/v/v/v）；

（4）上碘反應：

將1/3量氯化鈣-甲醇溶液、化合物11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮（Ⅴ）加入三氯甲烷中，攪拌溶解，再加入氧化鈣，調溫至0～5℃，滴加碘溶于2/3量氯化鈣-甲醇溶液配制的碘-氯化鈣-甲醇溶液，加完，于0～5℃反應2小時以上；反應完畢，加氯化銨水溶液，過濾，水層用三氯四烷提取，合并，減壓濃縮回收溶劑，濃縮至干，得21-碘-11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮（Ⅵ），其中：11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮：三氯甲烷：氯化鈣：甲醇：氧化鈣：碘：氯化銨的用量比是1：5～10：0.3～0.5：3～5：0.6～0.8：0.9～1.0：1～1.2（w/v/w/v/?w/w/w）；

（5）置換反應：

將21-碘-11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮（Ⅵ）加入丙酮中，加入醋酸鉀、醋酸，調溫至回流反應3小時以上，反應完畢，減壓濃縮回收溶劑，加水水析，過濾，用水洗滌，干燥，得醋酸氫化可的松（Ⅶ），其中：21-碘-11β,17α-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮：丙酮：醋酸鉀：醋酸的用量比為1.4：8～12：0.8～1.2：0.1～0.2（w/v/w/v）；

（6）水解反應：

將醋酸氫化可的松（Ⅶ）加入甲醇中，加2%氫氧化鈉的甲醇溶液，于0～8℃攪拌反應4小時以上，反應完畢，加醋酸中和，減壓濃縮回收溶劑，甲醇結晶，過濾，用甲醇洗滌，干燥，得氫化可的松（Ⅰ），其中：醋酸氫化可的松：甲醇：氫氧化鈉：醋酸的用量比為1：18～25：0.04～0.06：0.06～0.09（w/v/w/v）。

2.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中的硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

3.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（3）中的鹵代烷為二氯甲烷或三氯甲烷。

4.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（3）中的無機酸為鹽酸或硫酸。

5.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（4）中氯化鈣-甲醇溶液按氯化鈣：甲醇=1:10（w/v）配制。