[發(fā)明專利]一種氫化可的松的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110201729.1
• 申請日: 2011-07-19
• 公開（公告）號: CN102367262A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方偉明;唐蘇杭
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種綠色環(huán)保的氫化可的松的制備方法。

背景技術(shù)

氫化可的松（Hydrocortisone,HC）又稱皮質(zhì)醇（Cortisol），化學(xué)名稱為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，是甾體激素類藥物中產(chǎn)量最大的品種之一、也是制備其它幾種重要甾體藥物的原料藥。目前中、美、英、法、日等國及歐洲藥典均有收載。氫化可的松是中效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用，臨床上主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過敏性疾病，并可用于某些嚴(yán)重感染和抗休克治療等。

氫化可的松的制備，全化學(xué)合成法因工藝路線過長，反應(yīng)特殊，工藝過程繁雜，總收率低，故無工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。全生物合成法受人關(guān)注，但還處于起步階段，工業(yè)生產(chǎn)有待時(shí)日。

目前，氫化可的松工業(yè)化生產(chǎn)基本為半合成法。國內(nèi)主要以黑根霉法和梨頭霉法二種工藝路線生產(chǎn)，國外大都是用新月彎孢霉進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，國內(nèi)對用新月彎孢霉進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)氫化可的松也有相關(guān)研究，但工業(yè)化生產(chǎn)較少。

黑根霉法生產(chǎn)：由16α,17α-環(huán)氧黃體酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH后，經(jīng)用鉻酐氧化C11位上α-OH為酮基，再上溴脫溴、上碘置換得醋酸可的松，而后以縮氨脲保護(hù)C3、C20位上的酮基，用硼氫化鉀還原C11位上酮基為β-OH，脫去C3、C20位上的保護(hù)基和水解C21位上的乙酰基后得氫化可的松。化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式1：

其中縮氨脲保護(hù)C3、C20位上的酮基，用硼氫化鉀還原C11位上酮基為β-OH，再脫去C3、C20位上的保護(hù)基，此法質(zhì)量和收率均存在不足，且脫去C3、C20位上的縮氨脲保護(hù)基需用亞硝酸鈉，是一種已知較毒的和致癌的物質(zhì)。

梨頭霉法生產(chǎn)：由16α,17α-環(huán)氧黃體酮先上溴脫溴、上碘置換得17α,21-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S），再經(jīng)梨頭霉氧化直接引入C11位上β-OH得氫化可的松。化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式2：

?????梨頭霉氧化直接引入C11位上β-OH，縮短了合成氫化可的松的工藝路線，目前國內(nèi)生產(chǎn)氫化可的松的菌種是藍(lán)色梨頭霉，但藍(lán)色梨頭霉氧化專一性低，氫化可的松的收率受到限制。

新月彎孢霉法生產(chǎn)：由17α,21-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S）先水解C21位上的乙酰基得17α,21-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮（化合物S），再經(jīng)新月彎孢霉氧化直接引入C11位上β-OH得氫化可的松。化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式3：

一般說來，新月彎孢霉對17α,21-二羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S）具有較低的脫乙酰活性；底物經(jīng)新月彎孢霉轉(zhuǎn)化，雖可在C11位上β-OH得到氫化可的松，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生14α-OH副產(chǎn)物；通常先水解C21位上的乙酰基，再經(jīng)新月彎孢霉氧化直接引入C11位上β-OH，工藝路線較簡潔，但新月彎孢霉氧化轉(zhuǎn)化率不高，氫化可的松的收率受到限制。

另外，近期中國專利文獻(xiàn)公開的半合成法制備氫化可的松的新工藝有：

中國發(fā)明申請200710061256.3中的制備方法，以17α-羥基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮為原料，經(jīng)上碘置換、溴化脫溴、水解得氫化可的松。化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式4：

其中R=?-OCOR1，R1=?11個(gè)碳以下的烷基。

中國發(fā)明申請200710061260.X中的制備方法，以17α-羥基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮為原料，經(jīng)溴化脫溴、上碘置換、水解得氫化可的松。化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式5：

其中R=?-OCOR1，R1=?11個(gè)碳以下的烷基。