[發明專利]一類喹唑啉衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201110199255.1
• 申請日: 2011-07-15
• 公開（公告）號: CN102321032A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 應律;徐志剛;丁悅;沙雪輝;王喆
• 申請（專利權）人: 上海長林化學科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及一類喹唑啉衍生物的制備方法。

背景技術

厄洛替尼，即化合物I的鹽酸鹽，是表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶域選擇性抑制劑。表皮生長因子受體的過度表達存在于人類某些類型的癌細胞中，例如肺癌和乳腺癌。這導致了抗凋亡的信號級聯Ras的不適當的激活，最終導致細胞增殖失控。對厄洛替尼敏感的非小細胞肺癌的研究表明，在表皮生長因子受體酪氨酸激酶域基因突變是激活抗凋亡通路的主要原因。

厄洛替尼通過結合腺苷三磷酸(ATP)在EGFR酪氨酸激酶的結合點來抑制該酶。因此，表皮生長因子受體酪氨酸激酶活化的Ras信號轉導級聯功能被抑制，腫瘤細胞的過度表達由此被抑制。

厄洛替尼最早由美國輝瑞(Pfizer)公司發現，并由美國OSI制藥公司和基因泰克公司研制成功。2004年被美國FDA批準作為非小細胞癌癥的治療藥物，并于2006年4月被中國國家藥品食品監督管理局批準上市。

現有的厄洛替尼的合成方法中，關鍵步驟大都涉及中間體I?a或其類似物的氯化(參見專利US5747498、US6900221、WO2007/060691、US2009/0306377和US2010/0094004)，所用試劑主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜、草酰氯等，反應條件苛刻且產率較低，同時對環境的污染也很大。中間體I?a氯化后得到的產物I?b在堿性條件下與3-乙炔基苯胺或其衍生物反應，得到所需產物I。該反應所需時間長，副產物多，產率不高。

另一類合成方法以專利WO2007/138612和WO2007/138613為代表，利用前體化合物I?d或I?e制備化合物I。但是在制備化合物I?d或I?e時，需要用到三氯化鋁等較強的Lewis酸，后處理也有一定的難度，不適于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服了現有技術中厄洛替尼的合成方法反應條件苛刻、收率不高、對環境污染較大的缺陷，而提供了一類喹唑啉衍生物的制備方法，該方法原料廉價易得、反應條件溫和、副反應少、收率高、對環境污染小，適于工業化生產。

因此，本發明涉及一類如式I?f所示的喹唑啉衍生物的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，在有機堿和多肽縮合劑的作用下，將化合物II與化合物III進行如下反應，即可；

其中，R¹為H、SiR^1aR^1bR^1c、

其中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1a’、R^1b’和R^1c’獨立地為：

(1)含有1到8個碳的直鏈烷基，含有2到8個碳的直鏈烯基，含有2到8個碳的直鏈炔基，含有3到8個碳的環烷基或含2到8個碳的飽和雜環基；

(2)被取代的含有1到8個碳的直鏈烷基，被取代的含有2到8個碳的直鏈烯基，被取代的含有2到8個碳的直鏈炔基，被取代的含有3到8個碳的環烷基或被取代的含2到8個碳的飽和雜環基；

(3)6到12個碳的芳基；

(4)被取代的6到12個碳的芳基；

(5)3到12個碳的雜芳基；

或者，(6)被取代的3到12個碳的雜芳基。