[發明專利]一種全新口服固體藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110198132.6
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN102342942A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 馬鷹軍;鐘正明;羅韜;王小樹
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61K31/4422;A61K31/4184;A61K9/28;A61K9/48;A61P9/12;C07D285/28
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 楊建君

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種包含氫氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平的全新口服固體藥用組合物及其制備方法。?

背景技術

高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內的重大公共衛生難題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統計資料顯示：我國高血壓患病率已達11.26％，比1979-1990年10年間增高25％，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續。統計資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農村為5.4％；控制率(經治療收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg)僅2.9％。從上述統計數字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據WHO預測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。?

長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產生嚴重損害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發病率和死亡率，絕大多數高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫學證據表明，小劑量聯合應用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應較少。聯合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。?

左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統血壓的下降。還由于該藥能持久擴張腎小球的入球小動脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結構和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對大分子物質捕獲，抑制自由基形成，減弱生長因子有絲分裂反應，改善線粒體鈣負荷及降低腎單位代謝均對腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細胞鈣離子跨膜轉移，減少鈣離子內流，使心肌及血管平滑肌松弛，調節血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞對脂蛋白的攝取，調節細胞膽固醇代身，減少膽固醇在動脈壁的沉積，抑制生長因子促血管平滑肌增?生，減慢單核細胞侵潤及血小板聚集，增加紅細胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動脈粥樣硬化的形成和發展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動脈和腎動脈，與受體部位作用緩慢，血管擴張作用平穩，對心臟傳導系統和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉心室肥厚，并對血糖、血脂及血清電解質無不良影響。?

左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動脈粥樣硬化病理狀態。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來隨著對二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發現除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結構，而其對映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(a?ml?odipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新換代產品，通過手性拆分技術獲得，無毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。?

苯磺酸左氨氯地平，化學名稱：(s)(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量：567.1。?

坎地沙坦酯，中文別名：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，英文名稱：Candesartan?cilexetil，分子式：C₂₄H₂₀N₆O3，分子量：440.46，結構式如下：?